Prevención de cirrosis hepática con café

• Introducción
• Prevención de cirrosis hepática con café: estudios pioneros
• Prevención de cirrosis hepática con café: estudio prospectivo de Klatsky y cols. (2006)
• Consumo regular de café: reducción del riesgo de progresión de hígado grado a cirrosis (2012)
• Asociación entre el consumo de café y una reducción del riesgo de muerte por cirrosis alcohólica (2014. Estudio asiático)
• Prevención de cirrosis hepática con café: revisión y metaanálisis de estudios observacionales (2016)
• Potencial prevención de cirrosis hepática con café en grandes bebedores de alcohol coinfectados por los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis C (VHC). 2018
• Consumo de café y reducción riesgo de cirrosis hepática secundaria a hígado graso: revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales (2021)
• Prevención de cirrosis hepática con café: estudio prospectivo (UK Biobank study: 2021)
• Hipótesis más plausibles sobre la prevención de cirrosis hepática con café
• Conclusiones
• Bibliografía

Introducción

La prevención de cirrosis hepática con café está avalada por numerosos estudios observacionales prospectivos y metaanálisis de los mismos. Investigaciones que están apreciando cómo el consumo regular de café previene tanto la cirrosis etílica como la secundaria a hígado graso (esteatosis hepática). Tal hecho en absoluto es baladí, pues la cirrosis es una enfermedad muy prevalente, grave y costosa.

En verdad, la protección de la integridad anatómica y funcional del hígado ejercida por el café es de tal calibre que parece poco creíble. Casi suena a broma. Sin embargo, estudios epidemiológicos de gran rigurosidad científica revelan que el consumo prolongado de café no sólo parece prevenir el riesgo de cirrosis hepática, sino también de cáncer de hígado, entre otros procesos.

Recordemos que la prevención de cáncer de hígado por el café ya ha sido analizada exhaustivamente en otro artículo de este blog. En el cual, vimos que la cirrosis hepática es su causa fundamental. Tanto la de origen etílico como la secundaria a los virus de la hepatitis B y, sobre todo, el C. Como también analicé las estrategias de prevención primaria de cirrosis, no volveré a repetirlas en este contenido.

No obstante, si queremos prevenir la cirrosis, deberemos evitar sus causas fundamentales: el alcohol y las hepatitis crónicas víricas.

La hepatitis B ha dejado de ser un problema en los países donde la vacunación se implementa regular y obligatoriamente. En tanto que la causada por el virus de la hepatitis C está experimentando una notable reducción desde el año 2015, merced a la instauración de un tratamiento antivírico muy efectivo.

Prevención de cirrosis con café: estudios epidemiológicos

Estudios pioneros         

Si efectuamos un pequeño recorrido histórico sobre la literatura científica más relevante que ha versado sobre este tema nos remontaremos a los estudios iniciales de Klatsky. Investigador que ya en 1992 publicó un estudio de cohortes en el que reveló que las personas que bebían cuatro o más tazas de café al día veían reducido su riesgo de cirrosis en un gran porcentaje: 80%. (1)

Posteriormente, se publicaron tres estudios italianos de carácter retrospectivo (casos y controles) que también obtuvieron resultados similares. Así, Corrao y colegas en 1994 comparando a un grupo de 115 casos con cirrosis con un grupo testigo o control, sin cirrosis, comprobaron que había una asociación inversa entre la ingesta de café y el riesgo de cirrosis^. (2)

Estos mismos investigadores publicaron, siete años más tarde, en una revista de prestigio (Annals of Epidemiology), un estudio de casos y controles (274 casos de cirrosis y 458 controles), en el que mostraron que las personas que bebían cuatro o más tazas de café al día  veían reducido su riesgo de cirrosis en un porcentaje del 84% con respecto a los que no bebían café. (3)

El tercer estudio de casos y controles fue el efectuado por Gallus y colegas, los cuales publicaron sus resultados en el año 2002, en la misma revista que el grupo anterior (Annals of Epidemiology). Estos investigadores comparando los hábitos dietéticos de 101 casos de cirrosis con 1538 controles, comprobaron que los que bebían tres o más tazas de café al día tenían un riesgo notablemente menor de desarrollar cirrosis: un 71%. (4)

Aprovechemos este momento para decir que los estudios de casos y controles son estudios observacionales donde no pueden inferirse asociaciones verdaderamente causales. En los de cohortes prospectivos se parte de personas sanas, sin sufrir la enfermedad objetivo del estudio al inicio del mismo. Lo que hace que su validez sea mayor.

No obstante, las variables de confusión y la causalidad inversa son sesgos que amenazan a todo estudio observacional. Incluso con un rigurosísimo diseño y análisis es harto complejo evitarlos absolutamente. Sólo los estudios experimentales y metaanálisis de los mismos podrían evitarlos. Los de aleatorización mendeliana pretenden también evitarlos.

Prevención de cirrosis hepática con café: estudio prospectivo de Klatsky y cols. (2006)

Un trabajo de gran repercusión fue el publicado en el año 2006 por Klatsky y colegas (grupo Kaiser permanente) en una revista anglosajona de gran relevancia (Arch Intern Med). (5)

Estos autores estudiaron prospectivamente a 125.580 personas, sin enfermedad hepática, durante 16 a 21 años (inicialmente examinados entre 1978 y 1985). A finales del 2001 ya habían diagnosticado 330 casos de cirrosis, de los cuales 199 se debían al consumo de alcohol.

Así, comprobaron que los bebedores habituales de café se beneficiaban con un 22% de reducción del riesgo de cirrosis alcohólica por cada taza de café consumida al día. De suerte que los que consumían cuatro o más tazas de café al día tenían riesgos relativos de 0,2 con respecto a los no bebedores. Lo que significa una reducción de un 80% del riesgo de cirrosis etílica.

También comprobaron una notable reducción del riesgo de elevación sanguínea de las enzimas hepáticas relacionadas con el daño del hígado (las transaminasas), particularmente en los grandes bebedores de alcohol (reducción de un 40 a un 50% de riesgo).  El té no se asoció a ninguna reducción de riesgo.

Estos autores utilizaron una metodología muy rigurosa. Esto es, se esforzaron por controlar los diversos factores de confusión y emplearon un sistema estandarizado para el cálculo de riesgos (modelos de regresión de Cox con 7 covariables),

Por otra parte, aunque aprecian una potencial prevención de cirrosis hepática con café, insisten en que la mejor medida para evitar la cirrosis alcohólica se basa en la reducción de la ingesta de cantidades apreciables de alcohol.

Consumo regular de café: reducción del riesgo de progresión de hígado grado a cirrosis

En febrero del 2012 se publicó en Hepatology el primer estudio que valoró la relación entre el consumo regular de café con hígado graso no alcóholico (esteatosis hepática), su evolución a hepatitis y, luego, a cirrosis. (6)

Para ello, los investigadores efectuaron ecografías abdominales a 306 pacientes (de 18 a 70 años) sin enfermedad hepática conocida, con objeto de detectar hígado graso. Después, los que no sufrían este proceso (126) se incluyeron en el grupo control, mientras que a los que tenían signos de esteatosis en las ecografías se les practicó una biopsia hepática, a fin de comprobar el grado de lesión en la estructura del hígado.

De esta forma se procedió a dividirlos en tres grupos: hígado graso sin hepatitis; hígado graso con hepatitis sin cirrosis ( estadio O-1); e hígado graso con hepatitis evolucionado a cirrosis (estadios 2-4).

Tras comprobar el consumo de café y cafeína de todos los participantes y controlar otras variables de confusión, observan que el consumo de café se asociaba con una reducción significativa del riesgo de fibrosis o cirrosis avanzada.

En realidad, comprueban que las personas que tenían hepatitis grasa leve (estadio 0-1) bebían bastante más café que los que estaban en estadios avanzados de cirrosis (esteatohepatitis grado 2-4). Los primeros bebían al día 255,7 mg de cafeína, frente a los 152 ,7 mg de los segundos. Por ello, los responsables del estudio se atrevieron a colegir que el café es capaz de prevenir la progresión a cirrosis en personas con hepatitis crónica por hígado graso.

Los citados autores apuntan que «este estudio es el primero que revela una interrelación histopatológica entre enfermedad hepática grasa y la ingesta estimada de café. Los resultados muestran que en el grupo de personas con hepatitis por hígado graso, el incremento de la ingesta de café confiere una significativa reducción del riesgo de cirrosis avanzada«.

Es preciso resaltar que la esteatosis hepática o hígado graso está aumentando en las sociedades avanzadas occidentales a medida que lo hace la obesidad, su principal factor de riesgo.

Asociación entre el consumo de café y una reducción del riesgo de muerte por cirrosis alcohólica

En abril del 2014 se publicó (Hepatology) un estudio prospectivo ( The Singapore Chinese Health Study) cuyo objetivo fue evaluar los efectos del consumo de café, alcohol, té verde, té negro y refrescos sobre la mortalidad por cirrosis hepática. (7)

Los investigadores reclutaron a 63.275 chinos de 45 a 74 años, que vivían en Singapur. Mediante entrevistas personales se obtuvo información sobre dieta, estilos de vida y antecedentes médicos de todos los miembros de la muestra. Durante casi 15 años de seguimiento se constataron 14.928 fallecimientos (24%), de los cuales 114 fueron por cirrosis. La edad media de muerte fue 67 años.

Los resultados evidenciaron que los que bebieron al menos 20 gramos de alcohol diario tenían un mayor riesgo de morir por cirrosis que los no bebedores. En contraste, la ingesta de café se asoció con un menor riesgo de muerte por cirrosis, especialmente por la de origen no vírico.

En efecto, los que bebieron dos o más tazas de café al día tenían un 66% menos de riesgo de muerte, comparado con los no bebedores. Sin embargo, el consumo de café no se asoció con una reducción del riesgo de muerte por cirrosis secundaria a hepatitis crónica por el virus hepatitis B. El consumo de zumos de fruta, refrescos, té verde y té negro tampoco se asoció con el riesgo de muerte por cirrosis.

Los autores concluyen diciendo: «Este estudio demuestra el efecto protector del café sobre la mortalidad por cirrosis no causada por virus de la hepatitis B, por lo que fortalece la idea de considerar al café como un potencial agente terapéutico en pacientes con cirrosis«.

Estos investigadores consideran que su trabajo es el primero que revela una diferencia entre los efectos del café y la mortalidad por cirrosis secundaria a hepatitis víricas y no  víricas.

También creen que, aunque actualmente los efectos del café son menores en poblaciones asiáticas, donde la hepatitis crónica por el virus hepatitis B representa la primera causa de cirrosis, en los próximos años empezarán a predominar las cirrosis de origen no vírico, pues los jóvenes chinos están incorporando el estilo de vida occidental a marchas forzadas. Ello conllevará un incremento de las cirrosis por esteatosis hepática no alcohólica y de las cirrosis por alcohol.

Prevención de cirrosis hepática con café: revisión y metaanálisis de estudios observacionales (2016)

En mayo del 2016 se publicó una revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales para evaluar una potencial prevención de cirrosis hepática por café. (8)

Para ello, los investigadores (Universidades de Southampton y de Edimburgo) buscaron estudios publicados hasta julio de 2015, que informaran odds ratios, riesgos relativos (RR) o cocientes de riesgos instantáneos para la cirrosis estratificada por el consumo de café.

Así, seleccionaron cinco estudios prospectivos o de cohortes y 4 de casos y controles, que aportaron 1990 casos y 432 133 participantes.

Pues bien, observaron una relación dosis-respuesta en la mayoría de los estudios. Concretamente, por cada aumento de dos tazas de café al día, la reducción del riesgo de cirrosis fue del 44% (RR: 0,56; IC 95%: 0,44-0,68). En los estudios prospectivos la disminución del riesgo fue del 42% (RR: 0,58; IC 95%: 0,41-0.76). En tanto, que en los casos y controles fue del 48% (RR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,63).

Particularizando aún más, apreciaron que la reducción del riesgo de cirrosis alcohólica fue del 38% por cada aumento adicional de dos tazas de café al día. Además, el riesgo de muerte por cirrosis también se redujo notablemente: un 45% por cada dos tazas diarias de café.

“Este metaanálisis muestra que un aumento en el consumo diario de café de dos tazas se asocia con una reducción de casi la mitad del riesgo de cirrosis (50%). Este es un gran efecto en comparación con muchos medicamentos utilizados para la prevención de enfermedades. Además, a diferencia de muchos medicamentos, el café es generalmente bien tolerado y tiene un excelente perfil de seguridad.” Así, concluyeron los autores su estudio.

Potencial prevención de cirrosis hepática con café en grandes bebedores de alcohol coinfectados por los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis C (VHC)

En mayo del 2018 se publicó un estudio prospectivo en el que se valoró el consumo de café en integrantes de una cohorte multicéntrica francesa coinfectados por el VIH y el VHC (ANRS CO13-HEPAVIH). (9)

Para tal fin, siguieron, durante 5 años, a 1019 personas. De las cuales, las que consumían poco café y mucho alcohol, con alto riesgo de cirrosis avanzada, constituyeron el grupo de referencia o de comparación.

De esta forma, observaron que los pacientes con bajo consumo de café y de alcohol (bajo riesgo) tenían un riesgo menor de sufrir cirrosis avanzada: 76% (aOR: 0,24; IC 95%: 0,12-0,50).

Aunque lo más destacable fue comprobar que entre los que consumían mucho café, el consumo de alcohol de alto riesgo parecía no tener efecto sobre la cirrosis hepática. Así, estos bebedores tenían, al menos, un 86 % menos de riesgo de cirrosis avanzada que el grupo de referencia (0,14 (0,03–0,64) en pacientes de alto riesgo).

Obviamente, cuando los grandes consumidores de café bebían poco alcohol, la reducción del riesgo de cirrosis avanzada fue aún mayor: 89% (RR: 0,11: IC 95%: 0,05-0,25).

“En nuestro estudio, el alto consumo de café se asoció con un riesgo significativamente reducido de cirrosis avanzada en pacientes coinfectados por VIH y VHC, incluso en aquellos con un consumo de alcohol de alto riesgo. Este hallazgo confirma la necesidad de tener en cuenta sistemáticamente la ingesta de café en la evaluación de la progresión de la fibrosis hepática en esta población. “                         

Consumo de café y reducción riesgo de cirrosis hepática secundaria a hígado graso no alcohólico:  metaanálisis de estudios observacionales (2021)

En agosto del 2021 se publicó (Nutrients) una revisión y metaanálisis de estudios observacionales que evidenció el papel preventivo de cirrosis hepática secundaria a hígado graso no alcohólico (esteatosis hepática) exhibido por el café. (10)

Los investigadores (Facultad de medicina de la Universidad de Kansas, EEUU) seleccionaron 11 estudios observacionales de los 321 artículos analizados.

De esta manera, comprobaron una reducción significativa del riesgo de esteatosis hepática no alcohólica entre los consumidores de café, con respecto a los que no lo bebían: 23% (RR: 0,77; IC 95%: -0.60-0,98).

Además, también apreciaron una significativa reducción de cirrosis hepática entre los que padeciendo hígado graso bebían regularmente café: 32% (RR; 0,68; IC 95%: 0,68-0,79), con respecto a los no bebedores de café.

Prevención de cirrosis hepática con café: estudio prospectivo (UK Biobank study: 2021)

En junio del 2021 se publicó un notable estudio prospectivo que volvió a revelar un gran efecto hepatoprotector por parte del café. No sólo evidenció una potencial prevención de cirrosis con café, sino también un efecto preventivo de esteatosis hepática no alcohólica, cáncer de hígado y de muertes por enfermedad hepática crónica. (11)

Los investigadores, miembros de las Universidades de Southampton y de Edimburgo, con Oliver J. Kennedy, como primer firmante, contaron en esta ocasión con la gran muestra del Biobanco británico. Un total de 494.585 participantes, con consumo de café basal conocido, y sin sufrir enfermedades hepáticas crónicas previas (cirrosis, esteatosis, hepatitis crónica, cáncer). Todos ellos fueron seguidos durante una mediana de 10,7 años.

Precisemos que el consumo de café lo evaluaron con cuestionario de frecuencia de alimentos, pero controlando diversas formas de consumirlo: descafeinado, instantáneo y molido. Pues querían saber si el efecto hepatoprotector difería según cómo se consumiera el café: en grano molido, instantáneo, ambos con cafeína, o descafeinado.

Pues bien, a la conclusión del estudio, comprobaron que los bebedores de café (todos los tipos y cantidades combinados) tuvieron un 21, 20 y 49% menos de riesgos de enfermedad hepática crónica (la cirrosis es la gran protagonista), de esteatosis y de muerte por hepatopatía crónica, respectivamente. Obviamente, el grupo de comparación estaba constituido por los no bebedores de café.

El efecto protector máximo se observó con un consumo de 3-4 tazas cada día. Los hallazgos fueron robustos, pues en un intento de evitar la causalidad inversa, excluyeron a los casos que se diagnosticaron durante los 5 primeros años de seguimiento.

Hipótesis más plausibles sobre la prevención de cirrosis hepática con café

Antes de intentar explicar los posibles mecanismos implicados en la prevención de cirrosis hepática con café, voy a referir los hechos patogénicos que acontecen en esta enfermedad.

Pues, muy brevemente, en la cirrosis hepática suceden las siguientes alteraciones:

– Un incremento desmesurado del colágeno tipo I (fibrosis).

– Desorganización de la arquitectura hepática.

– Deterioro de la comunicación entre las células (hepatocitos, células endoteliales de los sinusoides…).

– Activación de las denominadas células estrelladas del hígado, cuya función fisiológica es almacenar vitamina A. Pero que cuando se activan exhiben una intensa capacidad sintética de colágeno tipo I, iniciando el proceso de cirrosis.

Efectos anticirróticos de la cafeína

El equipo de Jonathan A. Dranoff, de la División de Gastroenterología y Hepatología, de la Universidad de Arkansas junto a Jordan J. Feld, del Centro Hepático del Hospital del Oeste de Toronto, han publicado dos notables revisiones sobre este punto. (12,13)

Estos investigadores están convencidos de que la inhibición de la activación y proliferación de las células estrelladas hepáticas y, por ende, del freno de la sobreproducción de colágeno tipo I en la matriz extracelular se antoja decisiva para poder evitar e interrumpir la cirrosis hepática.

Pues bien, la cafeína parece que puede ejercer ese efecto, mediante la inhibición de una serie de sustancias que activan a las citadas células estrelladas, a saber:

– Inhibiendo a un reconocido activador y estimulador de las células estrelladas del hígado, el TGF-B.

– Bloqueando la acción de la adenosina, merced a ser un antagonista de los receptores de adenosina A _2a AR, abundantes en la membrana de las células estrelladas y capaces de activar relevantemente a estas células del hígado, cuando son estimulados por la referida adenosina.

Por otra parte, se ha comprobado que el consumo de café con cafeína reduce los marcadores o indicadores sanguíneos de activación de las referidas células estrelladas, como la actina del músculo liso (α-SMA).

Aunque estos autores tampoco descartan que la capacidad antioxidante y antiinflamatoria ejercida por los potentes antioxidantes contenidos en el café (ácido clorogénico, cafestol, kawehol)  represente un cierto papel en su gran efecto protector de daño hepático causado por el alcohol y otros tóxicos. No obstante, se inclinan más por los efectos de la cafeína.

Efectos antifibróticos de los polifenoles y diterpenos del café

Varios experimentos con animales de laboratorio han revelado que el ácido clorogénico, polifenol del grano verde del café, es capaz de reducir la fibrosis hepática y la expresión de colágeno I y colágeno III. Además, ratas tratadas con ácido clorogénico mostraron niveles reducidos de marcadores de activación de las células estrelladas (VEGF, TGF-beta y actina de músculo liso alfa). Lo que indica que el ácido clorogénico es capaz de contrarrestar la fibrogénesis hepática en ratas. (14)

También se ha observado como el tratamiento con ácido clorogénico consigue inhibir el arsenal inflamatorio y de especies reactivas de oxígeno liberado por las células estrelladas hepáticas, previamente activadas por lipopolisacáridos. (15)

Como hemos explicado en varios artículos de este blog, los productos obtenidos durante el tueste (melanoidinas, fenilindanos, pirocatecol…) exhiben una mayor potencia antioxidante que el ácido clorogénico del grano verde. (16–18)

Unos y otros, activan a un factor de transcripción muy beneficioso para nuestros intereses: el factor eritroide nuclear dos. El cual, promueve la síntesis de proteínas de efectos antioxidantes, desintoxicantes y reparadores de anomalías del ADN.

Al tiempo, inhiben a factores de transcripción proinflamatorios (factor nuclear Kappa B. NF-kB), involucrados en la codificación y síntesis de proteínas de marcado efecto oxidante e inflamatorio, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 6.

Merced a todas estas acciones, los componentes bioactivos del café inhiben la lipogénesis de novo, promueven la oxidación de lípidos e inducen la autofagia, reduciendo, así, la esteatosis de los hepatocitos. La modulación de estas vías suprime la producción de citoquinas inflamatorias y la activación de las células estrelladas hepáticas. Lo que conduce a una reducción de la fibrogénesis y la carcinogénesis. (19)

Recientemente, julio del 2023, se ha publicado una excelente revisión sobre el efecto hepatoprotector del ácido clorogénico (Chlorogenic acids: A pharmacological systematic review on their hepatoprotective effects). Meses antes, en mayo del 2023, se publicó otra notable revisión sobre el efecto preventivo de hepatopatía grasa (esteatosis hepática) exhibido por el café (Jonathan A.Dranoff, American Journal of Physiology, Gastrointestinal and liver physiology).

 

Conclusiones                      

En esta entrada hemos analizado los principales estudios observacionales y metaanálisis que han revelado una potencial prevención de cirrosis hepática con café. No sólo previniendo la cirrosis secundaria al alcohol etílico, sino también las secundarias a hígado graso no alcohólico y a virus de la hepatitis B y C.

Aunque si queremos prevenir realmente la cirrosis hepática, lo más sensato es evitar el consumo de alcohol etílico o reducir su ingesta a la mínima expresión (con 20 gramos diarios se incrementa no sólo el riesgo de cirrosis, sino también de cáncer). De igual forma, la prevención y tratamiento de las hepatitis por virus B y C (cuando menos) evitaría su evolución a hepatitis crónica y cirrosis. Sin soslayar la prevención del sedentarismo y de la comida chatarra, responsables, en gran parte, de la actual pandemia de obesidad, causante de hígado graso no alcohólico, entre otras muchas enfermedades.

En cualquier caso, el consumo regular de café es un saludable estilo de vida, que se asocia a una reducción de las tasas de muerte total y especifica por las principales causas de enfermar y morir en el mundo. Hechos ya analizados en varios artículos de este blog. Si a ello sumamos la práctica regular de actividad física y una dieta saludable, como la mediterránea, más buenas dosis de sociabilidad, tendremos muchas posibilidades de incrementar nuestra esperanza de vida en buena salud y, posiblemente, la esquiva felicidad nos acompañe fielmente.

                                                                       Dr. Félix Martín Santos

 

Bibliografía

1. Alcohol, Smoking, Cofee, and Cirrhosis. Arthur L. klatsky  and Mary Anne Armstrong. J. Epidemiol. (1992) 136 (10):1248-1257.
2. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption Corrao, Dr A. R. Lepore, P. Torchio, M. Valenti, G. Galatola, A. D’Amicis, S. Aricò, F. di Orio. European Journal of Epidemiology. December 1994, Volume 10, Issue 6,pp 657-664.
3. Coffee, Caffeine, and the Risk of Liver Cirrhosis. Giovanni Corrao, PhD, Antonella Zambon, BSc Vincenzo Bagnardi, BSc, Amleto D’Amicis, Arthur Klatsky. Annals of Epidemiology. Volume 11, Isue 7. Pages 458-465 October 2001.
4. Does Coffee Protect Against Liver Cirrhosis? Silvano Gallus, ScD, Alessandra Tavani, ScD, Eva Negri, ScD, Carlo La Vecchia. Annals of Epidemiology. Volume 12, Issue 3. Pages 202-205, April 2002.
5. Coffee, Cirrhosis, and Transaminase Enzymes . Arthur L. Klatsky, MD; Cynthia Morton, MD; Natalia Udaltsova, Gary D. Friedman.. Arch Intern Med. 2006;166(11):1190-1195. doi:10.1001/archinte.166.11.1190.
6. Association of coffee and caffeine consumption with fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and degree of hepatic fibrosis. Jeffrey W. Mollo, Christopher J. Calcagno, Christopher D. Williams, Frances J. Jones, Dawn M. Torres and Stephen A. Harrison. Hepatology. Volume 55, Issue 2, pages 429–436, February 2012
7. Coffee, alcohol and other beverages in relation to cirrhosis mortality: The Singapore Chinese Health Study, George Boon-Bee Go,  Wan-Cheng Chow, Renwei Wang, Jian-Min Yuan and, Woon-Puay Koh. Hepatology. April 2014.
8. Systematic review with meta-analysis: coffee consumption and the risk of cirrhosis. J. Kennedy, P. Roderick, R. Buchanan, J. A. Fallowfield, P. C. Hayes, J. Parkes. Volume 43, Issue 5. March 2016. Pages 562-574.
9. Impact of alcohol and coffee intake on the risk of advanced liver fibrosis: A longitudinal analysis in HIV-HCV coinfected patients (ANRS CO-13 HEPAVIH Cohort). Issifou Yaya, … Maria Patrizia Carrien. Nutrients, 10(6), 705. 31 May 2018.
10. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: A meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021 Jan-Feb; 20:100254. Umar Hayat et al.
11. All coffee types decrease the risk of adverse clinical outcomes in chronic liver disease: a UK Biobank study. Oliver J. Kennedy, Jonathan A. Fallowfield, Robin Poole, Peter C. Hayes, Julie Parkes & Paul J. Roderick. BMC Public Health volume 21, Article number: 970 (2021). 22 june, 2021.
12. How does coffee prevent liver fibrosis? Biological plausibility for recent epdemiological observations. Jonathan A. Dranoff, Jordan J. Feld, Elise G. Lavoie and Michel Fausther. Hepatology 2014 Aug. 60 (2) 464-467.
13. I drink for my liver, Doc: emerging evidence that coffee prevents cirrosis. Jordan J. Feld, Elise G. Lavoie and Michel Fausther, Jonathan A. Dranoff. F 1000 Research. Open for Science. April 2015.
14. Shi, H.; Dong, L.; Bai, Y.; Zhao, J.; Zhang, Y.; Zhang, L. Chlorogenic acid against carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats. Eur. J. Pharmacol. 2009, 623, 119–124.
15. Shi, H.; Dong, L.; Dang, X.; Liu, Y.; Jiang, J.; Wang, Y.; Lu, X.; Guo, X. Effect of chlorogenic acid on lps-induced proinflammatory signaling in hepatic stellate cells. Inflamm. Res. 2013, 62, 581–587.
16. Pyrocatechol, a component of coffee, suppresses LPS-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB and activating Nrf2. Megumi Funakoshi-Tago, Yusuke Nonaka, Kenji Tago, Mika Takeda, Yuma Ishihara, Ami Sakai, Mari Matsutaka, Kenji Kobata & Hiroomi Tamura. Scientific Reports volume 10, Article number: 2584. February. (2020).
17. Coffee ingredients, hydroquinone, pyrocatechol, and 4-ethylcatechol exhibit anti-inflammatory activity through inhibiting NF-κB and activating Nrf2. Journal of Functional Foods. Volume 90, March 2022. Megumi Funakoshi-Tago et al.
18. Health Effects of Coffee: Mechanism Unraveled? by Hubert Kolb ,Kerstin Kempf OrcID andStephan Marti. Nutrients 2020, 12(6), 1842; https://doi.org/10.3390/nu12061842. Received: 25 May 2020 / Revised: 17 June 2020 / Accepted: 18 June 2020 / Published: 20 June 2020.
19. Molecular Bases Underlying the Hepatoprotective Effects of Coffee by Federico Salomone, Fabio Galvano and Giovanni Li Volti. Nutrients 2017, 9(1), 85. January 2017.