Prevención de cálculos renales con café

 

 

 

•  Introducción
• ¿Qué son los cálculos renales?
• ¿Cómo se forman?
• ¿Cómo se diagnostican?
• Confirmación del diagnóstico
• Análisis de orina
• Prevención
• Impacto del café y otras bebidas en el riesgo de cálculos renales
• Consumo de cafeína y riesgo de cálculos renales
• Factores dietéticos (líquidos y alimentos sólidos) relacionados con el riesgo de cálculos renales
• Revisión y metaanálisis
• Estudio de aleatorización mendeliana demostrando causalidad entre el consumo regular de café y la reducción del riesgo de cálculos renales
• Hipótesis plausibles
• Apuntes finales
• Bibliografía

Introducción

Estudios científicos rigurosos están revelando una asociación entre el consumo regular de café y una reducción del riesgo de desarrollar cálculos renales, procesos de notable trascendencia e importancia por ser bastante frecuentes, por la gravedad de sus complicaciones (cólicos nefríticos, infecciones urinarias, como la pielonefritis, obstrucción urinaria con lesión renal, como la hidronefrosis) y, sobre todo, porque son un gran factor de riesgo de enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y del tratamiento subsiguiente (diálisis y transplantes renales), lo que también hace que sean muy costosos.

Concepto y diagnóstico de cálculos renales y complicaciones

¿Qué son los cálculos renales?

Los cálculos renales, también denominados nefrolitiasis o urolitiasis, son concreciones o depósitos duros constituidos por minerales y sales que se forman en los riñones.

Según su composición química, los podemos clasificar en los siguientes tipos: cálculos de oxalato cálcico, que representan el 60 al 70% del total; cálculos de ácido úrico, 10 a 15% del conjunto; de estruvita, formados por fosfato amónico magnésico, secundarios a infecciones urinarias, aparecen en el 10% de los casos; los de fosfato cálcico (apatita), un 7%; los de cistina, un 1% del total; y brushita (1%).  ¹

¿Cómo se forman?

Dado que en condiciones normales los minerales citados van disueltos en la orina desde que ésta se produce en los riñones hasta que se conduce por las vías urinarias hasta su eliminación exterior, hemos de colegir que el riesgo de formar estas piedras cristalinas (litos o cálculos) se incrementaría notablemente si aumentara la concentración urinaria de tales componentes (calcio, oxalato fosfato, cistina o ácido úrico), o sea, si hubiera una excesiva saturación de los mismos en la orina (sobresaturación), más todavía si se redujera el volumen de orina (diuresis).

Puesto que también poseemos verdaderos inhibidores urinarios de la cristalización o formación de cálculos, como el magnesio y el citrato, si su concentración urinaria se redujera aumentaría considerablemente el riesgo de cálculos renales, sobre todo, en situaciones en las que desciende el citrato urinario (hipocitraturia).

También hay que decir que las modificaciones del pH urinario repercuten en la litogénesis (formación de cálculos), pues cuando desciende (pH ácido) favorece la formación de cálculos de ácido úrico y de estruvita, en tanto que cuando aumenta (pH alcalino) facilita la formación de cálculos de fosfato cálcico.

Otros mecanismos implicados en el desarrollo de cálculos renales tienen que ver con el aumento de apatita en el intersticio renal (placas de apatita), como acontece en la formación idiopática (de origen desconocido) de cálculos de oxalato cálcico o en el hiperparatiroidismo primario (exceso de producción de parathormona por las glándulas paratiroides). ²

Además, en toda litiasis se formarán los cristales citados en la luz de los túbulos renales. ³

¿Cómo se diagnostican?

Al igual que en cualquier enfermedad, lo que alerta a los pacientes y, por ello, acentúa su necesidad de acudir a su médico, es la presencia de síntomas o signos de alerta, que en el caso de los cálculos renales es el famoso y temible cólico nefrítico, que surge cuando el cálculo, en vez de eliminarse espontáneamente con la orina, obstruye el uréter y causa un cuadro muy doloroso, con espasmo del músculo liso ureteral.

El cólico renal o nefrítico está capitalizado por un dolor de inicio súbito, en la zona costolumbar, de suma intensidad, que se irradia habitualmente hacia la parte anterior y baja de abdomen y a los genitales.

Suele cursar con gran componente vegetativo, o sea, con náuseas, vómitos y sudoración. En ocasiones, si raspa o hiere la mucosa del uréter, veremos sangre en la orina (hematuria).

Los que se detienen en el uréter distal, más cerca de la vejiga, suelen acompañarse de dificultad o dolor al orinar (disuria) y aumento del número de pequeñas micciones (polaquiuria),

Si, además, apareciera fiebre, pensaríamos en una complicación infecciosa renal (pielonefritis).

En el interrogatorio del paciente (anamnesis), como en toda historia clínica, hay que recoger sus antecedentes familiares y personales para identificar o descartar procesos o enfermedades que se asocian a la nefrolitiasis o que, realmente, aumentan el riesgo de desarrollarla, como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la gota, síndrome metabólico, síndromes de malabsorción con diarrea crónica, hiperparatiroidismo primario, ciertos medicamentos, acidosis tubular renal, entre otros.

Como antes dijimos, la nefrolitiasis es un proceso muy frecuente, dado que del 5 al 12% de las personas de los países de superior renta padecen algún cólico renal antes de los 70 años de edad, con menor incidencia en países asiáticos (1-5%). ⁴

Confirmación del diagnóstico

No obstante, para diagnosticar fiablemente la litiasis renal es preciso evidenciar la presencia de un cálculo en riñones o vías urinarias o en la orina, tras ser expulsado al exterior.

Podríamos ver los cálculos en riñones o vías urinarias mediante métodos de imagen, como la ecografía urológica, viendo una imagen hiperecogénica con una sombra acústica, o en una radiografía de abdomen, apreciando cálculos muy radiopacos, como los de calcio (oxalato cálcico monohidrato o dihidrato, fosfato y carbonato cálcico) o ligeramente radiopacos, como los de fosfato amónico magnésico (estruvita), cistina o mixtos con calcio y ácido úrico. Sin embargo, los cálculos exclusivos de ácido úrico son radiotransparentes, por lo que no los veríamos con la radiografía de abdomen simple.

Otro método de imagen para identificar a cálculos causantes de cólicos nefríticos, un tanto complicados (se mantienen demasiado tiempo obstruyendo el uréter), es la tomografía computorizada helicoidal sin contraste, que se está convirtiendo en una efectiva alternativa de la urografía (obviamente requiere contraste) como método de referencia.

Análisis de orina

También es importante analizar la orina de 24 horas para determinar concentraciones de calcio, ácido úrico, oxalato, cistina, citrato y magnesio.

Tal análisis permitiría diagnosticar la hipercalciuria idiopática o de origen desconocido, responsable del 60% de los cálculos en adultos y del 40% en los niños, mediante la comprobación de una excreción urinaria de calcio superior a 300 mg/día en varones y a 250 mg/día en mujeres, tras una dieta limitada en calcio, magnesio y proteínas animales, pues hay que descartar hipercalcemia (aumento del calcio en sangre) y otras causas reconocidas de hipercalciuria. ⁵

También podría diagnosticarse si objetivamos una excreción urinaria de calcio superior a 4 mg/kg/día en dos muestras de orina consecutivas.

Durante el seguimiento de estos pacientes podría sustituirse la determinación de orina de 24 horas por la determinación del citrato, calcio y creatinina en orina en dos momentos del día (primera orina de la mañana y antes de cenar), de forma que si el cociente calcio / citrato fuera mayor de 0,33 mg/mg habría un gran riesgo de cristalización de calcio en la orina.

También podríamos detectar la hiperoxaluria, cuando la concentración de oxalato en la orina sea superior a 50 mg/día/1,73 m².

Por supuesto, los análisis de orina de 24 horas permiten diagnosticar también el descenso del protector citrato en orina, la hipocitraturia, que aparece en el 15 al 63% de los pacientes con nefrolitiasis, a veces acompañando a otros defectos metabólicos, como la hipercalciuria.

Aunque hay cierta heterogeneidad, se considera que hay hipocitraturia cuando la concentración de citrato urinario es inferior a 300 mg/día (ambos sexos) y/o cuando el cociente citrato/creatinina es inferior a 250 mg/g.

Mantener normales los niveles de citrato urinario se antoja crucial para reducir el riesgo de cálculos renales, pues el citrato inhibe la nucleación espontánea del oxalato cálcico (cuando se retiene en las vías urinarias, en un túbulo renal o en la papila renal), retarda la acumulación de los cristales preformados. Además, al unirse con el calcio, reduce la concentración de calcio iónico y, por ende, disminuye la saturación de sales cálcicas en la orina.

Causas comunes de hipocitraturia son la insuficiencia renal crónica, la acidosis tubular renal, el tratamiento con diuréticos del tipo de las tiazidas, los síndromes de malabsorción intestinal, depleción de potasio, entre otros. Aunque, en ocasiones, no se descubre causa alguna.

La hiperuricosuria (excreción de ácido úrico superior a 800 mg/día en el varón y 750 mg/día en la mujer) y la cistinuria también se detectarían en los análisis de orina.

Prevención primaria de cálculos renales

Como gran parte de los trastornos metabólicos causantes de cálculos renales tienen una base genética, perdurable a lo largo de la vida de la persona afectada, debe establecerse una buena estrategia dietética para reducir sensiblemente la formación de cálculos renales.

Una medida efectiva y con una buena relación coste-beneficio es incrementar la ingesta diaria de agua, válida para cualquier tipo de litiasis renal, hasta alcanzar cantidades de dos a tres litros diarios, ⁶ pues logra reducir notablemente el riesgo de recidivas o formación de nuevos cálculos, hasta un 56%. ⁷

Incluso en los casos de cistinuria resulta efectivo aumentar la ingesta de agua por encima de los tres litros diarios.

Además, para cada tipo de litiasis existen una serie de recomendaciones dietéticas, que contribuyen a reducir el riesgo.

Por ejemplo, para los cálculos de oxalato se aconseja reducir la ingesta de alimentos ricos en oxalato, como el chocolate, las nueces, las judías, las patatas, espinacas y remolacha.

En cuanto al calcio respecta, debe evitarse una restricción severa del mismo, aconsejándose de 1000 a 1200mg diarios de calcio.

También se ha visto que la Dieta Mediterránea reduce significativamente el riesgo de recidivas o recurrencias de cálculos renales.

En las siguientes líneas vamos a centrarnos en los artículos que han revelado un efecto preventivo de nefrolitiasis por parte del café.

Consumo regular de café:reducción riesgo de cálculos renales y complicaciones. Cortesía foto: Patricia Izquierdo, notable barista.

Prevención de cálculos renales con café

Impacto del café y otras bebidas en el riesgo de cálculos renales

 En agosto del 2013, la revista oficial de la Sociedad Americana de Nefrología (CJASN. Clinical Journal of the American Society of Nephrology) alumbró un estudio prospectivo que reveló, tras seguir a 194.095 profesionales sanitarios durante 16 años, una reducción significativa del riesgo de desarrollar cálculos renales entre los bebedores de café normal, con cafeína (una o más tazas diarias) y descafeinado:  26% y 16%, respectivamente, con respecto a los no bebedores o bebedores de menos de una taza semanal. ⁸

También los que bebieron té y zumo de naranja se beneficiaron con una significativa reducción del riesgo de cálculos renales: un 11% y un 12%, respectivamente.

Sin embargo, los que usualmente bebían refrescos azucarados, como sodas bicarbonatadas y colas, tenían un riesgo relevante de sufrir cálculos renales: 33% y 23%, respectivamente.

Igualmente, los amantes de ponches azucarados tenían mayor riesgo de sufrir cólicos renales: 18%.

Los autores del estudio, Ferraro, Curhan y colegas (Universidad Católica de Roma y Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard), contaron con voluntarios/as de tres muestras muy representativas, constituidas hace más de 20 años: la de profesionales de salud, varones (Health Professionals Follow-Up Study), cuya edad, cuando fueron reclutados en 1986, oscilaba de 40 a 75 años (51.529 profesionales); el Estudio de Salud de Enfermeras I (The Nurses’ Health Study I, NHS I), constituido por 121.700 enfermeras, cuyas edades en 1976, cuando fueron inscritas, estaban en un rango de 30 a 55 años; y el Estudio de Salud de Enfermeras II, que contó con 116.430 enfermeras de 25 a 42 años en 1989.

Cuando intentaron explicar sus resultados, consideraron que el efecto favorable del café y del té podría deberse tanto a la cafeína contenida (más en el café) como a los polifenoles y flavonoides (ácido clorogénico del café, entre otros, y a la epigalatocatequina galato del té). La primera, por sus efectos diuréticos y por incrementar la excreción de magnesio, sodio, potasio y calcio; los polifenoles y flavonoides, por su efectos antioxidantes y antiinflamatorios.

El mayor riesgo de cálculos renales de los refrescos azucarados lo atribuyeron, en gran parte, a su riqueza en fructosa, pues incrementa la excreción de oxalato y de calcio.

En cambio, la reducción del riesgo de cálculos renales exhibido por el zumo de naranja lo atribuyeron a su riqueza en citrato potásico, que parece modificar favorablemente la composición de la orina y el riesgo subsiguiente de formación de cálculos, al aumentar la citraturia, que evitaría el descenso de citrato urinario, usualmente observado en las personas con cólicos recurrentes. Hipótesis sustentada por una posterior revisión, en octubre del 2015,  por los investigadores de la prestigiosa  biblioteca Cochrane, que reveló, tras analizar 7 estudios experimentales (477 participantes), que las sales de citrato reducen significativamente el tamaño del cálculo, lo estabilizan e impiden la formación de nuevos cálculos de calcio. ⁹

Es bueno referir que casi dos décadas antes (1996 y 1998), un equipo de investigadores, liderado por Curhan, obtuvo resultados similares:  una reducción del riesgo de desarrollar cálculos renales entre los integrantes de las muestras de profesionales sanitarios antes mencionadas, tanto los hombres (Health Professionals Follow-Up Study) como las mujeres (The Nurses’ Health Study I, II, NHS I, NHS II), que consumían regularmente café, con o sin cafeína y té (también vino y cerveza). ^10,11

Consumo de cafeína y riesgo de cálculos renales

En la revista oficial de la Sociedad Americana de Nutrición (American Journal of Nutrition) se publicó, en diciembre del 2014, un estudio prospectivo cuyo objetivo fundamental fue evaluar si existe o no una asociación inversa entre el consumo de cafeína (la mayor parte procedente del café) y el riesgo de cálculos renales. ¹²

Para ello, los autores del estudio, de nuevo, Ferraro y colegas (Universidad Católica de Roma y Universidad de Harvard) evaluaron prospectivamente tres grandes cohortes de profesionales sanitarios, antes referidas: una de varones ( Health Professionals Follow-Up Study  ); las otras dos, de enfermeras ( Nurses’ Health Studies (NHS) I and II), que reunieron a un total de 217.883 participantes.

Pues bien, los incluidos en el quintil más alto de consumo de cafeína tuvieron un riesgo sensiblemente menor de desarrollar cálculos renales en la cohorte de profesionales sanitarios varones y en las dos muestras de enfermeras (I y II): 26%, 29% y 31%, respectivamente.

Además, en la cohorte masculina se apreciaron iguales resultados entre los que consumieron café descafeinado.

Por otra parte, el consumo de cafeína se asoció con un mayor volumen urinario, así como mayor excreción de calcio y potasio, en tanto que menor de oxalato urinario, según lo observado en los análisis de orina (de 24 horas) pertenecientes a 6033 participantes.

Factores dietéticos (líquidos y alimentos sólidos) relacionados con el riesgo de cálculos renales

En julio del 2020 se publicó (European Urology Focus) un estudio prospectivo comunitario que reveló como un mayor consumo de líquidos, principalmente té y café, así como de fruta y fibra y uno menor de sal y carne se asociaba con una relevante reducción del riesgo de desarrollar un primer episodio de cálculos renales. ¹³

Los autores del estudio, Lithelljhons y colegas (Universidad de Oxford), se valieron de una gran muestra, 439 072 personas de la cohorte del biobanco británico (UK Biobank), controlados durante 6,1 años, al cabo de los cuales comprobaron que por cada 200 ml de líquidos, bebidos diariamente, se redujo un 13% el riesgo de cálculos renales (HR = 0.87, IC 95%: 0.85–0.89). Llamó la atención que los líquidos que consiguieron tan boyantes resultados fueron bebidas de gran efecto diurético (entre otros efectos) como el té y el café, aunque no tanto el agua.

El consumo de fruta y fibra también se asoció con un menor riesgo de cálculos renales: 12% por cada 100 gramos de consumo diario de fruta y 18% menor por cada 10 gramos de fibra adicional al día.

No apreciaron asociación con el consumo de queso, pescado y vegetales.            

Prevención de cálculos renales con café: revisión y metaanálisis

En enero del 2021 se publicó (World Journal of Urology) una revisión sistemática de estudios epidemiológicos (incluidos cuatro estudios prospectivos y un metaanálisis) que también reveló una significativa reducción del riesgo de cálculos renales por parte del café (con o sin cafeína) y del té. ¹⁴

Estudio de aleatorización mendeliana demostrando causalidad entre el consumo regular de café y la reducción del riesgo de cálculos renales

El 21 de octubre del 2021 se publicó en una revista especializada (American Journal of Kidney Diseases) un estudio de aleatorización mendeliana que reveló verdadera causalidad en la asociación entre el consumo regular de café y la reducción del riesgo de desarrollar cálculos renales, previamente observada en estudios observacionales. ¹⁵

Los autores de esta investigación, Yuan y Larsson (Instituto Karolinska y Universidad de Upssala, Suecia) contaron con dos notables bases de datos genéticas, la del Biobanco británico (UK BiobanK ) y la del  FinnGen, banco genómico de un consorcio finlandés, pertenecientes a 375.833 personas (87% del UK Biobank).

Tras identificar 12 alelos genéticos (variables instrumentales) asociados con el consumo de café y otros dos relacionados con el consumo de cafeína, se apreció que la probabilidad de desarrollar cálculos renales entre los consumidores de café (predicho genéticamente) era un 43% menor por cada 50% de aumento en su consumo (por ejemplo, de 1 taza diaria a 1,5 tazas al día) y un 14 % inferior por cada 80 gramos de aumento de cafeína (como una taza de café) con respecto a los no bebedores de café y cafeína (té, café…), respectivamente.

Dado que, hasta ahora, no se han efectuado estudios experimentales que confirmen causalidad entre el consumo de café y una disminución del riesgo de cálculos renales, observada en estudios observacionales prospectivos, un diseño de aleatorización mendeliana, aun con sus posibles sesgos, (16, 17)  tiene mayor capacidad para detectar verdaderas asociaciones causales, siempre y cuando se cumplan tres requisitos: primero, debe existir una relación entre la variante genética o alelo de riesgo (variable instrumental) y el factor de riesgo (o protector) de la enfermedad; segundo, la citada variante genética no debe asociarse a otros factores de riesgo (que pueden causar confusión), es decir, debe ser una relación biunívoca; y tercero,  la variante genética influye en la enfermedad exclusivamente a través del factor de riesgo.

Si todos estos supuestos o requisitos siempre se cumplieran, podríamos evitar dos posibles sesgos de los estudios observacionales: las variables de confusión (factores de riesgo que se asocian al analizado y son capaces de producir o evitar la enfermedad por mecanismos diferentes) y la causalidad inversa (el resultado, posible enfermedad, influye en el factor de riesgo, como cuando al surgir síntomas precoces, cambian de hábito, por ejemplo, dejan de tomar café porque empiezan con síntomas). del factor de riesgo, influyendo poco en el resultado.

En cualquier caso, los resultados de este estudio de aleatorización mendeliana dan un espaldarazo a la asociación inversa entre consumo de café y cálculos renales.

Prevención de cálculos renales con café: hipótesis plausibles

Sabiendo que una estrategia efectiva para reducir el riesgo de cálculos renales consiste en incrementar el volumen de orina(diuresis) mediante la ingesta adecuada de líquidos, la cafeína del café podría reducir tal riesgo, merced a su manifiesta acción diurética atribuible a su aptitud para antagonizar a los receptores de adenosina A2, ¹⁸ siempre que tal pérdida urinaria esté bien compensada por la ingesta adecuada de agua.

A este respecto es importante decir que cuando se prepara el café con cafeteras de filtro (Chemex, V 60, sifón, Sifón) la cantidad de agua empleada es muy notable, usualmente 16 mililitros por cada gramo de café. Así, por ejemplo, con 30 gramos de café utilizaremos medio litro de agua, entre 85 y 90 grados centígrados, para que se lleve todas las saludables sustancias hidrosolubles del café.

Además, la cafeína puede reducir el riesgo de nefrolitiasis gracias a su capacidad para reducir la adhesión de los cristales de oxalato de calcio en la superficie apical de las células epiteliales de los túbulos renales. (19)

Dado que el café descafeinado también parece capaz de reducir el riesgo de cálculos renales, hemos de pensar en otros componentes del café, como la trigonelina, de efectos similares a la cafeína. ²⁰

En este momento es preciso destacar que la planta del café es muy rica en ácido cítrico, lo que incrementa la concentración de citrato en orina, el cual, como antes hemos visto, es un inhibidor conocido de la formación de cálculos renales. (21)

Conclusiones

En fin, la reducción del riesgo de desarrollar cálculos renales es otro más de los múltiples efectos saludables atribuibles al café, bebida universal, antaño denostada por un presunto impacto negativo en la salud humana; ahora, en cambio, a la luz de los conocimientos científicos actuales, comprobamos que su consumo regular es un estilo de vida altamente saludable, pues se asocia a una reducción de la tasa de muerte por las principales causas de enfermar y morir en el mundo, como hemos explicado en varios artículos de este blog. (22,23)

Todo ello, le hace merecedor de un puesto (escalón) en el pódium de los hábitos más saludables, junto a la práctica regular de ejercicio físico, aeróbico y de fuerza, y una buena adherencia a una dieta a base de productos frescos y de temporada, como la Dieta Mediterránea.

Dr. Félix Martín Santos

 

 

   Bibliografía:

1.   Leusmann DB, Blaschke R, Schmandt W. Results of 5,035 stone analyses: a contribution to epidemiology of urinary stone disease. Scand J Urol Nephrol 1990; 24:205-10.
2. Matlaga BR, Coe FL, Evan AP et al. The role of Randall»s plaques in the pathogenesis of calcium stones. J Urol 2007; 177:31-8.
3. Evan AP, Lingeman JE, Coe FL et al. Crystal-associated nephropathy in patients with brushite nephrolithiasis. Kidney Int 2005; 67:576-91.
4. Sorokin I, Mamoulakis C, Miyazawa K, Rodgers A, Talati J, Lotan Y. Epidemiology of stone disease across the world. World J Urol 2017 Sep;35(9):1301-1320.
5. García Nieto VM, Luis Yanes MI, Tejera Carreño P, Perez Suarez G, Moraleda Mesa T. The idiopathic hypercalciuria reviewed. Metabolic abnormality or disease?. Nefrologia 2019 May 31. pii: S0211-6995(19)30091-8.
6. Lotan Y, Buendia Jimenez I, Lenoir-Wijnkoop I, Daudon M, Molinier L, Tack I, et al. Increased water intake as a prevention strategy for recurrent urolithiasis: major impact of compliance on cost-effectiveness. J Urol 2013;189:935-9.
7.  Borghi L, Meschi T, Amato F, Briganti A, Novarini A, Giannini A. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol 1996;155:839-43.
8. Soda and Other Beverages and the Risk of Kidney Stones. Pietro Manuel Ferraro, Eric N. Taylor, Giovanni Gambaro and Gary C. Curhan. CJASN August 2013, 8 (8) 1389-1395; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.11661112.
9. R. Phillips, V.S. Hanchanale, A. Myatt, B. Somani, G. Nabi, C.S. Biyani. Citrate salts for preventing and treating calcium containing kidney stones in adults. Cochrane Database Syst Rev, 10 (2015), p. CD010057.
10.  G.C. Curhan, W.C. Willett, E.B. Rimm, D. Spiegelman, M.J. Stampfer. Prospective study of beverage use and the risk of kidney stones. Am J Epidemiol, 143 (3) (1996), pp. 240-247.
11. G.C. Curhan, W.C. Willett, F.E. Speizer, M.J. Stampfer. Beverage use and risk for kidney stones in women. Ann Intern Med, 128 (7) (1998), pp. 534-540.
12.   Am J Clin Nutr 2014 Dec;100(6):1596-603. doi: 10.3945/ajcn.114.089987. Epub 2014 Oct 1. Caffeine intake and the risk of kidney stones. Pietro Manuel Ferraro, Eric N Taylor , Giovanni Gambaro , Gary C Curhan.
13. Eur Urol Focus. 2020 Jul 15;6(4):752-761.doi: 10.1016/j.euf.2019.05.002. Epub 2019 May 10. Fluid Intake and Dietary Factors and the Risk of Incident Kidney Stones in UK Biobank: A Population-based Prospective Cohort Study. Thomas J Littlejohns , Naomi L Neal , Kathryn E Bradbury , Hendrik Heers , Naomi E Allen , Ben W Turney.
14. Tea and coffee consumption and the risk of urinary stones—a systematic review of the epidemiological data. Yazeed Barghouthy, Mariela Corrales, Steeve Doizi, Bhaskar K. Somani & Olivier Traxer . World Journal of Urology,  volume 39, pages2895–2901 (17 january 2021).
15. Coffee and Caffeine Consumption and Risk of Kidney Stones: A Mendelian Randomization Study. ShuaiYuan, Susanna C.Larsson. American Journal of Kidney Diseases.  21 October 2021.
16. Commentary Mendelian randomization and gene-environment interaction. International of Epidemiology. February 2004, Pages 17.21. Paul Breenan.
17. Mendelian Randomization in the bone field. ScienceDirect. Susanna larsson, Sthepen Burgess.
18. Requirement of intact adenosine A1 receptors for the diuretic and natriuretic action of the methylxanthines theophylline and caffeine. J Pharmacol Exp Ther, 313 (1) (2005), pp. 403-409.
19. Caffeine prevents kidney stone formation by translocation of apical surface annexin A1 crystal-binding protein into cytoplasm: in vitro evidence. Sci Rep, 6 (2016), p. 38536.
20. Simultaneous determination of trigonelline, caffeine, chlorogenic acid and their related compounds in instant coffee samples by HPLC using an acidic mobile phase containing octanesulfonate. Anal Sci, 31 (8) (2015), pp. 831-835.
21. R. Phillips, V.S. Hanchanale, A. Myatt, B. Somani, G. Nabi, C.S. Biyani. Citrate salts for preventing and treating calcium containing kidney stones in adults. Cochrane Database Syst Rev, 10 (2015), p. CD010057.