Efecto antidepresivo del café

 

• Introducción
• Efecto antidepresivo del café en varones: Estudio prospectivo finlandés (2010)
• Efecto antidepresivo del café en mujeres: Estudio prospectivo de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard (2011)
• Efecto antidepresivo del café en mujeres y hombres: estudio prospectivo del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (2014)
• Estudio prospectivo español (2018): proyecto SUN (Seguimiento Universidad de Navarra)
• Metaanálisis chino
• Metaanálisis italo-polaco
• Efecto antidepresivo del café: reducción riesgo de suicidio

1. Estudio pionero (Escuela de Salud pública de Harvard)
2. Café, cafeína y suicidio. Resultados de tres grandes estudios prospectivos
3. Estudio prospectivo coreano (2019)

• Efecto antidepresivo del café: revisión general (umbrella) de metaanálisis de estudios prospectivos (2021)
• Hipótesis plausibles para explicar el efecto antidepresivo del café

1. Efecto neuroprotector de la cafeína
2. Efecto antioxidante del café
3. Consumo de café: reducción de marcadores inflamatorios y aumento de los antiinflamatorios
4. Impacto favorable del café en la microbiota intestinal

• Conclusiones
• Bibliografía

Introducción

Un potencial efecto antidepresivo del café se está atisbando a la luz de los conocimientos científicos actuales. El asunto no es baladí porque con poco se puede conseguir mucho: reducir el riesgo de desarrollar depresión mental. Verdadera prioridad de salud pública por su alto coste económico y por deteriorar la salud en su triple dimensión: física, mental y social.

Por ello, es crucial priorizar estrategias preventivas de esta enfermedad, sobre todo de prevención primaria (reducen la tasa de incidencia de la misma), sin soslayar la prevención secundaria (diagnóstico precoz de los casos existentes y tratamiento efectivo de los mismos). No es para menos, dado que la depresión mental es muy frecuente (1), genera una gran discapacidad (2) y comporta una gran carga económica. (3)

A pesar de este triste panorama, en nuestra mano está reducir sensiblemente el riesgo de desarrollarla mediante la adopción de estilos de vida saludables, como la práctica regular de actividad física, la adhesión a una dieta saludable, como la dieta mediterránea y por el consumo regular de café, gran protagonista de este contenido. Los otros dos, analizados también este blog.

Efecto antidepresivo del café: estudios prospectivos

Efecto antidepresivo del café en varones: Estudio prospectivo finlandés

Este estudio finlandés (agosto del 2010), fue el primer estudio prospectivo que reveló una asociación inversa entre el consumo diario de café y la depresión mental. (4)

Los autores de la investigación, Ruusunen y colegas, evaluaron a 2232 varones (media de 53 años), durante 17 años. Al cabo de los cuales observaron que tanto los bebedores ligeros de café como los grandes bebedores experimentaban una sensible reducción del riesgo de depresión severa (49 pacientes hospitalizados): un 72% y un 77%, respectivamente, con respecto a los no bebedores.

Lo que comprobaron, por primera vez, fue que los varones que consumían más café, superior a 8 tazas diarias (> 813 ml/d), eran los que se beneficiaban con una mayor reducción del riesgo de sufrir depresión grave, de ingreso hospitalario (RR: 0, 23, IC 95%: 0,06-0,83). Aunque también los bebedores moderados (4 a 8 tazas) y ligeros (menos de 4 tazas al día), sufrían menos riesgo de depresión severa: 55% y 72%, respectivamente.

Sin embargo, no apreciaron que el consumo de té se asociara con una reducción del riesgo de depresión (RR: 1,19; IC 95%: 0,54-2,23).

Tras el análisis correspondiente, comprobaron que los que bebían más café, fumaban más e ingerían menos ácido fólico dietético, déficit vitamínico que se asocia a un aumento del riesgo de esta enfermedad mental. (5)

Pues bien, a pesar de ello, el consumo de café no dejó de asociarse con una reducción del riesgo citado.

Efecto antidepresivo del café en mujeres: Estudio prospectivo de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard (2011)

El primer estudio prospectivo que reveló una asociación entre el consumo de café en mujeres y una reducción del riesgo de depresión se publicó en 2011. Sin embargo, tanto el café descafeinado como otras fuentes de cafeína diferentes al café no redujo tal riesgo. (6)

Los responsables del estudio fueron miembros de la prestigiosa Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Los cuales, después de controlar epidemiológicamente a 50.739 mujeres (63 años de media), durante 10 años, diagnosticaron 2607 casos de depresión.

Así, observaron que el riesgo de sufrir depresión fue sensiblemente menor entre las que bebían 2 o 3 tazas diarias de café:  15% menos (RR: 0,85; IC 95% 0,75-0,95%). Además, la reducción aún fue mayor entre las que bebían 4 o más tazas/día: 20% (0,80 IC 95%: 0,64-099), versus las que consumían 1 o menos cafés / semana.

El consumo de café se evaluó mediante cuestionario de frecuencia de alimentos (bianualmente). En tanto que el de depresión no fue objetivado por informes de alta hospitalaria, a diferencia del estudio finlandés, sino que fue referido por los pacientes. Se entiende que el alto número de casos de depresión, diagnosticados a partir de los dos primeros años de iniciar el seguimiento, correspondieron a casos más leves, controlados ambulatoriamente.

Efecto antidepresivo del café en hombres y mujeres: estudio prospectivo del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (2014). 

Esta investigación tuvo el mérito de ser el primer estudio prospectivo (2014) que reveló una asociación entre el consumo de café y una reducción del riesgo de depresión, tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, los bebedores de refrescos azucarados, sobre todo, edulcorantes artificiales, como la sucralosa y la sacarina, experimentaron un mayor riesgo de depresión. (7)

Los autores de este trabajo, tras controlar a 263.923 personas de ambos sexos (41% mujeres), durante 12 años, diagnosticaron 11.311 casos de depresión. Sus resultados también fueron boyantes: asociación entre el consumo de café (≥4 tazas/d) y un 9% de reducción del riesgo (RR: 0,91; IC 95%: 0,84-0,98) vs no bebedores.

Lo que llamó la atención fue observar una ligera reducción del riesgo de depresión entre los que bebían café descafeinado. Aunque poco significativo (4 o más tazas/día versus ninguna: HR: 0,88; IC 95%: 0,78-1).

¡Ojo! en este estudio, la adición de edulcorantes artificiales al café se asoció con un aumento del riesgo de depresión, aunque no cuando se añadió azúcar o miel.

Además, los que bebían ≥4 latas/día de refrescos azucarados tenían un 30% más de riesgo de depresión mental que los que no bebían ninguna. RR: 1,30 IC 95: 1,17-1,44.

Para reducir el sesgo de causalidad inversa, registraron los casos de depresión a partir de los cuatro años de iniciado el estudio, evitando, así, casos de depresión subclínica.

Efecto antidepresivo del café en cohorte mediterránea: PROYECTO SUN (Seguimiento Universidad de Navarra)

Este estudio fue el primero (2018) que comprobó una asociación inversa entre el consumo de café y la depresión, pero ajustando o controlando una variable de confusión que, por sí sola, reduce significativamente el riesgo de depresión: la dieta mediterránea. De esta suerte, pudieron revelar que el café es un factor protector independiente. (8)

Los responsables del estudio, liderados por Adela L. Navarro y Miguel Ángel Martínez González, siguieron a 14.413 personas (36 años de media), durante 10 años. Al cabo de los cuales observaron una asociación entre el consumo de café (4 tazas/día) y una reducción del 63% del riesgo de depresión (HR: 0,37 IC 95% 0,15-0,95). Obviamente, con respecto a no bebedores o consumidores de menos de 1 taza diaria.  Todo ello, independientemente de si siguieron o no una dieta mediterránea, como antes dijimos. No apreciaron una relación dosis-respuesta.

También revelaron que el café descafeinado no reducía el riesgo, como previamente se había observado en la muestra de enfermeras de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. En cambio, en la muestra del Instituto Nacional del Cáncer, el consumo de café descafeinado reducía ligeramente el riesgo de depresión.

Como en los demás estudios longitudinales, el consumo de café fue referido por los miembros de la muestra, contestando un cuestionario de frecuencia de alimentos. En tanto que los nuevos casos de depresión sólo se contabilizaron si los pacientes reunieron dos condiciones: un diagnóstico validado por un médico y la subsiguiente prescripción de antidepresivos.

También para reducir el sesgo de la causalidad inversa, empezaron a contabilizar los nuevos diagnósticos de depresión a partir de los dos años de iniciada la investigación.

Metaanálisis

En las siguientes líneas vamos a analizar dos metaanálisis de estudios epidemiológicos observacionales, que han valorado la asociación entre el consumo regular de café y el riesgo de depresión. El primero, de autoría china; el segundo, de autores italianos y polacos. Ambos, publicados en el 2016.

En ambos se han incluido los tres estudios prospectivos publicados previamente, el finlandés, del 2010, y los dos estadounidenses, el del 2011, de la Escuela de salud Pública de la Universidad de Harvard, y el del 2014, del Instituto Nacional del Cáncer. Obviamente, el notable estudio español (SUN) no pudo incluirse, por publicarse dos años más tarde.

Metaanálisis chino

Longfei Wang y colegas evaluaron 11 estudios observacionales, que incluyeron 330. 677 participantes y 14.506 casos incidentes de depresión. Así, constataron que el consumo de café se asoció con una reducción del 25% del riesgo de depresión (RR: 0,75; IC 95%: 0,62- 0,91). (9)

Además, apreciaron una relación dosis-respuesta, esto es, una asociación lineal entre el consumo de café y el riesgo de depresión: un 8% de reducción con cada aumento en una taza de café diaria (RR: 0,92; IC 95%: 0,87-0,97).

También apreciaron una asociación entre el consumo de cafeína y una reducción del 28% de riesgo de depresión (RR: 0,72; IC 95% 0,52-0,99). Para ello, evaluaron 7 estudios observacionales, con 38.223 participantes.

Sin embargo, no apreciaron asociación lineal: el riesgo de depresión se redujo más rápido e intensamente con un consumo de cafeína > 68 mg/d e < 509 mg/d.

 

 

 Metaanálisis italo-polaco

Poco después, Giuseppe Grossi y colegas, efectuaron un metaanálisis de 12 estudios observacionales (346.913 participantes, con 8.146 casos de depresión). Y también revelaron una asociación entre un mayor consumo de café y un menor riesgo de depresión: 24% (0,76; IC 95%: 0,64-0,91), versus menor consumo. (10)

Sin embargo, ellos no pudieron demostrar una relación dosis-respuesta, sino en J: el mayor efecto protector se observó con un consumo diario de 400 ml de café.

Efecto antidepresivo del café: reducción riesgo de suicidio

Cuando la depresión mental alcanza cotas de gran severidad no es inusual que el paciente tenga ideaciones suicidas, que, en demasiados casos acaban prosperando hasta la muerte (autolisis).  Pues bien, diversos estudios observacionales han mostrado una relación inversa entre café y suicidio. Veámoslos.

Estudio pionero

En marzo de 1996, miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, efectuaron el primer estudio prospectivo, con resultados esperanzadores para las amantes del café. Empleo el género femenino porque la muestra estaba constituida exclusivamente por mujeres, la famosa cohorte de enfermeras.

Pero ¿qué fue lo que observaron tras estudiar a 86.626 mujeres durante 10 años? Pues una asociación entre el consumo de café y una notable reducción del riesgo de depresión: 66%, con 2-3 tazas diarias; 58%, con ≥4 tazas diarias, versus no bebedoras. (11)

Café, cafeína y suicidio. Resultados de tres grandes estudios prospectivos

Hubo que esperar casi 20 años para disponer de otra excelente investigación, también realizada por miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard (2013).

Michel  Lucas y colegas evaluaron a 43,599 varones (The Health Professionals Follow-up Study:HPFS, 1988–2008), 73,820 mujeres (The Nurses’ Health Study: NHS, 1992–2008). Además de a otras 91,005 mujeres ( The NHS II ;1993–2007).

De esta forma apreciaron que consumos de 2-3 tazas diarias de café se asociaron con una reducción del 45% del riesgo de suicidio (RR: 0,55, IC 95%: 0,38-0,78). Mientras que la reducción fue del 53% para los que bebían ≥ 4 tazas diarias  (RR: 0,47 IC 95%: 0,27-0,81; p < 0.001), con respecto a los que bebían ≤ 1 taza semanal. (12)

Estudio coreano: Relaciones entre el consumo de café y la ideación suicida

 En junio del 2019, se publicó un estudio observacional coreano que versó sobre este aspecto, con resultados fructíferos para los que disfrutan bebiendo café. (13)

Los responsables de esta investigación, Park H y colegas, analizaron una cohorte de 80.173 personas (The Kangbuk Samsung Cohort Study). Tras lo cual, revelaron una asociación entre un consumo de 1-4 tazas diarias de café, en mujeres, y una reducción significativa del riesgo de suicidio. Sin embargo, no observaron lo mismo en varones.

Efecto antidepresivo del café: revisión general (umbrella) de metaanálisis de estudios prospectivos (2021)

En septiembre del 2021 se publicó una revisión general de metaanálisis de estudios prospectivos que versaron sobre las relaciones entre hábitos dietéticos y depresión. (14)

Sus resultados también resultaron fructíferos para los amantes del café. Así, con una evidencia de calidad moderada, se apreció una asociación entre el consumo de café y una reducción del 11% del riesgo de depresión.

También el consumo regular de pescado se asoció con una reducción del riesgo de depresión: 12% (RR: 0,88; IC 95%, 0,79-0,97).

Sin embargo, el consumo de refrescos azucarados incrementó el riesgo de depresión mental.

Hipótesis plausibles para explicar el efecto antidepresivo del café

A la luz de los conocimientos científicos recientes, el potencial efecto antidepresivo del café parece deberse a la acción conjunta de la cafeína y los antioxidantes que contiene el café. Aunque la presencia de la primera es crucial en el efecto neuroprotector exhibido por esta bebida universal, su sola acción no parece suficiente, pues también se requiere el efecto antioxidante y antiinflamatorio de los polifenoles (ácido clorogénico, ácido cafeico…), flavonoles (quercetina), incluso los diterpenos, cafestol y kawheol.

 Efecto neuroprotector de la cafeína

El efecto antidepresivo y, en general, neuroprotector de la cafeína es atribuible a que se opone a la acción de la adenosina A2 por ser un antagonista de sus receptores. De esta forma evita que la adenosina inhiba la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. En consecuencia, tanto la concentración de serotonina como de dopamina, reconocidos estimulantes, no se vería mermada, sino al contrario. (15-.17)

Además, también se ha observado que la cafeína aumenta la plasticidad de las neuronas CA2 del hipocampo. (18)

Efecto antioxidante del café

Los significativos efectos antiinflamatorios y antioxidantes exhibidos por el café podrían neutralizar la inflamación de bajo grado que opera en la depresión mental. (19)

Pero ¿a qué se atribuyen los efectos antioxidantes y antiinflamatorios del café? Pues a su riqueza en polifenoles, como el ácido clorogénico y ácido cafeíco, flavonoides, como la quercetina. Además de las melanoidinas y, sobre todo, los fenilindanos y pirocatecol obtenidos durante el tueste, de mayor potencia antioxidante. (20,21)

Por otra parte, los diterpenos del café, el cafestol y el kawheol, tienen relevantes efectos antiinflamatorios.

Actualmente sabemos que la reducción de la tasa de muerte total y específica por las enfermedades más prevalentes (cardiovasculares, ictus, diabetes, cirrosis, ciertos tumores…) atribuible al consumo regular de café, según diversos estudios prospectivos y metaanálisis de los mismos, se observa tanto con café con cafeína como sin ella (descafeinado). (22–30)

Tal hecho sugiere un efecto protector atribuible a otros compuestos diferentes a la cafeína, como los citados anteriormente, de notable potencia antioxidante y antiinflamatoria.

Sin embargo, el efecto neuroprotector del café, reduciendo el riesgo de depresión mental y de las dos enfermedades neurodegenerativas más prevalentes, Parkinson y Alzheimer, requiere la presencia de cafeína. Aunque no sola, sino actuando conjunta y sinérgicamente con otros compuestos del café, como los antioxidantes citados.

Consumo de café: reducción de marcadores inflamatorios y aumento de los antiinflamatorios

En marzo del 2019 se publicó un estudio cuyos resultados son concordantes con lo mencionado antes: el consumo regular de café, tanto con cafeína como descafeínado, se asocia con una relevante reducción de los marcadores biológicos proinflamatorios y con un aumento de los antiinflamatorios. (31)

Método

Los autores del estudio, miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, estudiaron a dos muestras de profesionales sanitarios: 15.551 mujeres y 7397 hombres. Primero se informaron sobre sus hábitos dietéticos. Luego, se cercioraron de que no padecían  diabetes, enfermedades cardiovasculares o cáncer en el momento de la citada extracción sanguínea. A continuación, se les extrajo sangre para los análisis pertinentes.

La regresión lineal multivariable se utilizó para calcular la diferencia porcentual de concentraciones de biomarcadores. Así, compararon a los bebedores de café con los no bebedores, después de ajustar una variedad de factores demográficos, clínicos y de estilo de vida.

Resultados

Pues bien, en comparación con los no bebedores, los participantes que bebieron 4 tazas de café diarias tuvieron concentraciones más bajas de una serie de marcadores verdaderamente proinflamatorios: péptido C, IGFBP-3, estrona, estradiol total, estradiol libre, leptina, CRP, IL-6, receptor de factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-2).

En tanto que se beneficiaron con la presencia en su suero de mayores concentraciones de marcadores antiinflamatorios: globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), testosterona total (7,3% en mujeres y 5,3% en hombres), adiponectina total y adiponectina HMW.

Estos boyantes resultados se observaron tanto en los que bebieron café íntegro, con cafeína, como en los que bebieron cuatro tazas de descafeinado. Lo que confirma el gran efecto saludable de los polifenoles, flavonoles, diterpenos, trigonelina, entre otros compuestos presentes en el café, de reconocido efecto antioxidante y antiinflamatorio.

Impacto favorable del café en la microbiota intestinal

Es preciso referir que la microbiota del intestino grueso es uno de los ecosistemas más habitados del planeta: 10 billones de bacterias (bacteriófagos incluidos) y un amplio repertorio de levaduras. Por ello, actualmente se la está identificando como un órgano independiente, con variadas funciones.

Desde hace unos años se están publicando numerosos estudios científicos que muestran cuán importante es mantener una flora bacteriana saludable, que contribuya a reforzar la barrera intestinal. Evitando, así, el paso al torrente sanguíneo de numerosos tóxicos y endotoxinas, netamente proinflamatorias, producidas por bacterias patógenas, que podrían aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (eje microbiota intestino-corazón), neurodegenerativas y mentales (eje microbiota – intestino-cerebro), intestinales crónicas (eje intestino-intestino).

Así, cuando hay una disbiosis o empobrecimiento de la microbiota intestinal se ha observado una mala modulación de la respuesta al estrés, de la función inmune, así como de la neurotransmisión y neurogénesis. (32)

Estudios demostrativos de la mejora de la microbiota por el café

A finales de octubre del 2019, en el curso del Congreso Nacional de Gastroenterología, celebrado en San Antonio (Texas), organizado por el Colegio Americano de Gastroenterología, dos investigadores revelaron que un mayor consumo de café (cuando menos, 82,9 mg diarios de cafeína, o sea, un espresso o más) se asocia con una flora microbiana intestinal más rica (Odoribacter, Dialister, Fusicatenibactor, Alistipes, Blautia y varias cepas de Lachnospiraceae) y saludable. Además de apreciar un aumento de la concentración de bacterias con marcado carácter antiinflamatorio (Faecalibacterium y Roseburia). Así como con una reducción de algunas bacterias dañinas (Erysipelatoclostridium ramosum), netamente proinflamatorias, con respecto a los que consumían una cantidad diaria inferior (<82,9 mg/cafeína). (33)

A esta conclusión llegaron tras efectuar 97 biopsias de mucosa intestinal mediante la realización de colonoscopia a 34 participantes. La identificación bacteriana se efectuó con métodos microbiológicos fiables y rigurosos (estudio del ADN bacteriano y secuenciación del rRNA, 16 segundos).

En consecuencia, los consumidores habituales de café podrían tener una microbiota intestinal más diversa y saludable. De esta suerte, se contribuiría a reducir la inflamación de bajo grado que opera en las enfermedades más prevalentes, incluida la depresión mental.

Otros estudios con resultados similares

Acorde con ello, se sabe que el trasplante de microbiota intestinal de pacientes con depresión a ratones carentes de microbiota se asoció con comportamientos similares a la depresión mental. Al contrario de lo que acontecía cuando se les trasplantaba y colonizaba su intestino con “microbiota saludable”, procedente de personas sanas (controles sanos). (34)

Hay que destacar que el efecto protector de la microbiota asociado al consumo de café ya se había observado en estudios anteriores. Véase, los efectuados por Jaquet y colegas (2009): beber 3 tazas diarias de café, durante tres semanas, se vinculaba con un aumento de la actividad y concentración intestinal de especies bacterianas altamente saludables, como las de Bifidobacterium, en las 16 personas que participaron en el estudio. (35)

Conclusiones

A la luz de los conocimientos científicos actuales, el consumo regular de café exhibe un potencial efecto antidepresivo. Primero (2010), se apreció en varones finlandeses, con reducción notable del riesgo de depresión grave (ingreso hospitalario). Después (2011), se observó en mujeres de EEUU:15 % de disminución con 3 tazas diarias y un 20% de disminución con 4 tazas diarias.

Más tarde (2014), la reducción del riesgo se apreció conjuntamente en varones y mujeres (Estudio Nacional de Salud de EEUU): 9%. Años más tarde (2018), se observó un efecto antidepresivo del café en una muestra española, independientemente de adherirse o no a una dieta mediterránea.

Además, también se ha comprobado que el consumo regular de café se asocia con una reducción del riesgo de suicidio.

Incluso, en una revisión de metaanálisis de estudios prospectivos (2021) se ha revelado un efecto antidepresivo del café: 11% de reducción del riesgo.

En fin, el consumo diario de café es un estilo de vida tan saludable como la práctica de actividad física y una dieta a base de productos frescos y de temporada, como la Dieta Mediterránea, pues todos ellos contribuyen no sólo a reducir el riesgo de depresión mental, sino también a disminuir las tasas de muerte total y específica por las principales causas de enfermar y morir en el mundo.

                                                                         Dr. Félix Martín Santos

 

Bibliografía:

1. World Health Organization. Depression fact sheet 2021

2. Disease GBD, Injury I, Prevalence C. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390:1211–59.

3. World Health Organization. Mental health in the workplace 2017 [Available from: http://www.who.int/mental_health/world-mental-health-day/2017/en/.

4. Coffee, tea and caffeine intake and the risk of severe depression in middle-aged Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Public Health Nutrition . Volume 11, issue 8, August 2010. Anu Ruusunen, Soili M Lehto , Tommi Tolmunen , Jaakko Mursu

5. Tolmunen T. Hinnkla J. Ruusune A et al (2004). Dietary folate and the risk of depression in Finnish middle-aged men. A prospective follow-up study. Physichoter Psychosom 73. 334-359.

6. Coffee, Caffeine, and Risk of Depression Among Women. Michel Lucas, PhD, RD; Fariba Mirzaei, MD, MPH, ScD; An Pan, PhD; et alOlivia Okereke, MD, SM; Walter C. Willett, MD, DrPH; Éilis J. O’Reilly, ScD; Karestan Koenen, PhD; Alberto Ascherio, MD, DrPH . Arch Intern Med. 2011;171(17):1571-1578. doi:10.1001/archinternmed.2011.393. Sep 26, 2011

7. Sweetened Beverages, Coffee, and Tea and Depression Risk among Older US Adults. PLOS ONE april 2014. Xuguang Guo,Yikyung Park,Neal D. Freedman, Rashmi Sinha, Albert R. Hollenbeck,Aaron Blair, Honglei Chen.

8. Coffee Consumption and the Risk of Depression in a Middle-Aged Cohort: The SUN Project. Nutrients. sept. 2018.  Adela M. Navarro… Miguel Angel Martínez González

9. Coffee and caffeine consumption and depression: A meta-analysis of observational studies Longfei Wang, Xiaoli Shen, Yili Wu and Dongfeng Zhang. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 2016, Vol. 50(3) 228–242 DOI: 10.1177/0004867415603131

10. Coffee, tea, caffeine and risk of depression: A systematic review and dose–response meta‐analysis of observational studies. Molecular Nutrition Food Research. Jan 2016.Giuseppe Grosso , Agnieszka Micek , Sabrina Castellano , Andzrej Pajak , Fabio Galvano.

11. March 11, 1996. JAMA. A Prospective Study of Coffee Drinking and Suicide in WomenIchiro Kawachi, MD; Walter C. Willett, MD; Graham A. Colditz, MD; et alMeir J. Stampfer, MD; Frank E. Speizer, MD.

12. Coffee, caffeine, and risk of completed suicide: Results from three prospective cohorts of American adults. Michel Lucas,Eilis O’Reilly,An Pan,Fariba Mirzaei,Walter C. Willett,Olivia I. Okereke& show all. Pages 377-386 | Received 29 Oct 2012, Accepted 22 Mar 2013, Published online: 02 Jul 2013.

13. 2019 Sep 1;256:468-472. doi: 10.1016/j.jad.2019.06.023. Epub 2019 Jun 22.Relationship between daily coffee intake and suicidal ideation. Journal of Affective Disorders. Park H, Suh BS, Lee K.

14. Role of dietary factors in the prevention and treatment for depression: an umbrella review of meta-analyses of prospective studies. Yujie Xu , Linan Zeng , Kun Zou , Shufang Shan , Xiaoyu Wang , Jingyuan Xiong , Li Zhao , Lingli Zhang , Guo Cheng. Transl Phsyquiatry 2021 september, 16; 11 (1): 478.

15. Morelli M, Carta AR, Kachroo A, Schwarzschild MA (2010) Pathophysiological roles for purines: adenosine, caffeine and urate. Progress in brain research 183: 183-208.

16. Ferré S. An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine. J Neurochem. 2008, 105 (4): 1067-107918088379.

17. Ferre S, Ciruela F, Borycz J et al. Adenosine A1-A2 receptor heteromers: new targets for caffeine in the brain. Front Biosci. 2008;13: 2391-239917981720

18. Simons SB, Caruana DA, Zhao M, Dudek SM (2012). Caffeine-induced synaptic potentiation in hippocampal CA2 neurons. Nature neuroscience 15: 23-25.

19. Sanchez-Villegas, A.; Martinez-González, M.A. Diet, a new target to prevent depression? BMC Med.2013, 11, 3.

20. Neurosci., 12 October 2018. Phenylindanes in Brewed Coffee Inhibit Amyloid-Beta and Tau Aggregation. Ross S. Mancini, Yanfei Wang

21. Pyrocatechol, a component of coffee, suppresses LPS-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB and activating Nrf2. Megumi Funakoshi-Tago, Yusuke Nonaka, Kenji Tago, Mika Takeda, Yuma Ishihara, Ami Sakai, Mari Matsutaka, Kenji Kobata & Hiroomi Tamura. Scientific Reports volume 10, Article number: 2584 (2020).

22. Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med2012;366:1891–904.

23. Je Y, Giovannucci E. Coffee consumption and total mortality: a meta-analysis of twenty prospective cohort studies. Br J Nutr 2014;111:1162–73.

24. Association of coffee intake with total and cause-specific mortality in a Japanese population: the Japan Public Health Center-based Prospective Study.Saito E, Inoue M, Sawada N, Shimazu T, Yamaji T, Iwasaki M, Sasazuki S, Noda M¹, Iso H, Tsugane S.

25. 2015 Dec 15;132(24):2305-15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017341.     Epub 2015 Nov 16. Association of Coffee Consumption With Total and Cause-Specific Mortality in 3 Large Prospective Cohorts. Ding M, Satija A, Bhupathiraju SN, Hu Y, Sun Q, Han J, Lopez-Garcia E, Willett W, van Dam RM¹, Hu FB

26. 12. Association of Coffee Consumption With Overall and Cause-Specific Mortality in a Large US Prospective Cohort Study. Loftfield E, Freedman ND, Graubard BI, Guertin KA, Black A, Huang WY, Shebl FM, Mayne ST, Sinha R. Am J Epidemiol. 2015 Dec 15;182(12):1010-22. doi: 10.1093/aje/kwv146. Epub 2015 Nov 27

27. Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality among nonwhite populations.  Annals of Internal Medicine. 11 July 2017.

28. Ann Intern Med.2017 Jul 11. doi: 10.7326/M16-2945. Coffee Drinking and Mortality in 10 European Countries: A Multinational Cohort Study. Gunter MJ et al.

29. Association of Coffee Drinking With Mortality by Genetic Variation in Caffeine MetabolismFindings From the UK Biobank Erikka Loftfield, PhD; Marilyn C. Cornelis, PhD; Neil Caporaso, MD; et al Kai Yu, PhD; Rashmi Sinha, PhD; Neal Freedman, PhD. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086-1097. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2425

30. Coffee consumption and total mortality in a Mediterranean prospective cohort. Adela M Navarro Miguel Á Martinez-Gonzalez Alfredo Gea Giuseppe Grosso José M Martín-Moreno Esther Lopez-Garcia Nerea Martin-Calvo Estefanía Toledo. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 108, Issue 5, 1 November 2018, Pages 1113–1120. 23 November 2018

31. Coffee consumption and plasma biomarkers of metabolic and inflammatory pathways in US health professionals. Dong Hang,Ane Sørlie Kværner, Wenjie Ma, Yang Hu, Fred K Tabung, Hongmei Nan, Zhibin Hu, Hongbing Shen, Lorelei A Mucci, Andrew T Chan,  Edward L Giovannucci, Mingyang Song. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 109, Issue 3, March 2019, Pages 635–647

32. Marx W, Moseley G, Berk M, Jacka F. Nutritional psychiatry: the present state of the evidence. Proc Nutr Soc 2017, 76: 427-36.

33. Coffee drinkers have healthier gut microbiotas, Medical News Today. October 30. 2019

34. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host´s metabolism. Zheng P, et al. Mol Psychiatry, 2016.

35. Jaquet M, Rochat I, Moulin J, Cavin C, Bibiloni R. Impact of coffee consumption on the gut microbiota: a human volunteer study. Int J Food Microbiol2009; 130: 117–21.