Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico

• Introducción
• Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: revisión australiana de estudios observacionales (2007)
• Efecto preventivo de cáncer de endometrio exhibido por el ejercicio físico: revisión holandesa (2007)
• Revisión de la Fundación de Investigación Mundial del Cáncer y del Instituto Americano de Investigación del Cáncer (2007)
• Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: revisión del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (2010)
• Actividad física y riesgo de adenocarcinoma endometrial en el Estudio de Salud de Enfermeras de EEUU (Nurses’ Health Study, 2014)
• Efecto preventivo de cáncer de endometrio mostrado por el ejercicio físico: revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales (2015)
• Cáncer de endometrio evitable aumentando el nivel de actividad física: estudio prospectivo noruego (2017)
• Cantidad e intensidad de la actividad física en el tiempo libre y menor riesgo de cáncer (2020)
• Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: estudio prospectivo (BIOBANK) y revisión de estudios observacionales (2022)
• Hipótesis plausibles sobre la prevención del cáncer de endometrio con ejercicio físico
• Conclusiones
• Bibliografía

Introducción

Hallazgos científicos actuales están sugiriendo una potencial prevención de cáncer de endometrio con la práctica regular de ejercicio físico. Capaz de neutralizar el mecanismo biológico que genera este cáncer: aumento de la concentración sanguínea y tisular de estrógenos no contrarrestada por el consiguiente incremento de progesterona.

Además, el ejercicio físico reduce la obesidad y la resistencia a la insulina, que aumentan mucho el riesgo de cáncer de endometrio, por incrementar sensiblemente las concentraciones de estrógenos.

En otro artículo de este blog hemos visto la prevención de cáncer de endometrio con café, ahora analizaremos el papel preventivo del ejercicio físico. No olvidemos que el cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente. Por ello, estilos de vida tan saludables como la práctica regular de ejercicio físico y el consumo regular de café deberían priorizarse.

Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: estudios epidemiológicos

Revisión australiana de estudios observacionales (2007)

En abril del 2007 se publicó una revisión de dieciocho estudios epidemiológicos en la que se analizó la asociación entre ejercicio físico y cáncer de endometrio. Sus autores fueron Cust y colegas, pertenecientes a la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Sydney, entre otros centros. (1)

Así, catorce trabajos mostraron una posible prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico. Dado que las mujeres que practicaban ejercicio físico experimentaban una significativa reducción del riesgo de desarrollar este cáncer ginecológico: un 30%. Además, se observó una relación dosis-respuesta en siete de trece estudios que valoraron tal aspecto. También vieron que el citado riesgo se reducía tanto con actividades vigorosas como con actividades ligeras y moderadas, tales como labores domésticas, de jardinería o caminar como medio habitual de transporte.

Los autores concluyen el estudio afirmando: “La actividad física probablemente ejerza un papel preventivo de cáncer de endometrio. No obstante, se necesitan más evidencias epidemiológicas y biológicas para establecer recomendaciones más concluyentes con respecto al tipo óptimo, características o períodos de tiempo de ejercicio físico.”

Efecto preventivo de cáncer de endometrio exhibido por el ejercicio físico: revisión holandesa (2007)

También en abril del 2007 se publicaron los resultados de una revisión sobre este tema, efectuada por investigadores pertenecientes al Departamento de Epidemiología del Instituto del Cáncer de Holanda y la Universidad de Utrecht. (2)

El análisis de siete estudios de cohorte y trece estudios de casos y control mostró una significativa reducción del riesgo de cáncer de endometrio con la práctica regular de ejercicio físico.

En el análisis de los siete estudios de cohorte existentes, de mayor calidad y validez que los estudios retrospectivos (casos y controles), constataron este efecto preventivo. Esto es,  comprobaron que el ejercicio físico global, el efectuado durante el tiempo libre y el meramente ocupacional o durante el tiempo de trabajo, reducía significativamente el riesgo de desarrollar este tumor maligno. Exactamente, un 23% de disminución ( RR: 0,77; IC 95%, 0,70-0,85), cuando se comparaba a las mujeres más activas con las sedentarias o menos activas.

Parece que el efecto fue independiente del Índice de Masa Corporal (IMC) y del estado de fertilidad de las mujeres, con o sin menopausia.

“La actividad física parece reducir el riesgo de cáncer de endometrio, con independencia del peso corporal. Aunque se necesitan más estudios prospectivos de cohortes, a fin de determinar más fiablemente la magnitud de la reducción del riesgo, así como para evaluar qué aspectos de la actividad física contribuyen más intensamente a reducir el riesgo y en qué período de vida la actividad física es más efectiva”, concluyen los autores.

Revisión de la Fundación de Investigación Mundial del Cáncer y del Instituto Americano de Investigación del Cáncer

Estos organismos internacionales evaluaron la posible asociación entre cáncer de endometrio y ejercicio físico, tanto el lúdico o recreativo como el efectuado durante la jornada de trabajo (ocupacional). Para ello valoraron los diversos estudios observacionales publicados al respecto, casi todos de tipo retrospectivo, esto es, de casos y controles. Sólo analizaron siete estudios prospectivos: cuatro, donde la actividad efectuada fue lúdica; los tres restantes tuvieron como objeto de análisis la actividad física ocupacional o laboral. (3)

El poder estadístico de los diseños prospectivos que estudiaron la actividad física ocupacional fue muy notable, pues durante el seguimiento se diagnosticaron 8250 casos de cáncer de endometrio. Los resultados mostraron que las que desempeñaban trabajos con manifiesta actividad física tenían menos riesgo de desarrollar este cáncer ginecológico que las mujeres cuyo trabajo era más sedentario.

En cambio, los estudios prospectivos que evaluaron la asociación entre este tumor y la actividad física recreativa gozaron de menor poder estadístico, dado que sólo se dispuso de 800 casos de cáncer de mucosa del cuerpo del útero. Por ello, los hallazgos sugirieron que la actividad lúdica podría reducir el riesgo de desarrollar este cáncer, pero no fueron concluyentes ni plenamente demostrativos.

Al final del análisis, también durante el 2007, los expertos de la WCRF/AICR) consideraron que la prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico era bastante probable.

Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: revisión del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (2010)

En septiembre del 2010, se publicó la revisión más ambiciosa sobre este tema, pues sus autores (Instituto Nacional de Cáncer) incluyeron cinco nuevos estudios de cohorte. Lo que comportó un aumento considerable del número de nuevos casos de cáncer de endometrio: 2663 casos más. Este hecho incrementó mucho el poder estadístico del estudio, entre las mujeres en las que se analizó la actividad física recreativa. (4)

Además, valoraron la influencia del sedentarismo, medido como las horas que una persona se mantiene en sedestación, en el desarrollo de este tumor maligno. Es decir, si la inactividad física se puede comportar como un verdadero factor de riesgo de este cáncer ginecológico.

De los nuevos estudios de cohorte evaluados el que aportó la mayor muestra y, por ende, el mayor número de nuevos diagnósticos de este tumor maligno fue el realizado por Gierach y colegas . También pertenecientes al Instituto Nacional del Cáncer. (5)

Concretamente, estudiaron y siguieron a 109.621 mujeres (NIH-AARP Diet and Health Study), de 50 a 71 años de edad, durante 20 años, al cabo de los cuales se contabilizaron 1.052 nuevos casos de cáncer endometrial.

Sedentarismo. Factor de riesgo de cáncer de endometrio

Los responsables de esta investigación se mostraron un tanto críticos con las revisiones previas porque ninguna había valorado la posibilidad de que el sedentarismo fuera un verdadero factor causal de cáncer de endometrio. Algo que podría subestimar los resultados.

Así, basándose en hallazgos científicos recientes, cuando uno permanece mucho tiempo sentado, independientemente de la cantidad de actividad física, moderada o vigorosa, que haya realizado, tiene un mayor riesgo de obesidad y de resistencia a la insulina. (6,7) Así como de mayor mortalidad prematura (8) y posiblemente mayor riesgo de cáncer de endometrio (9)

Estos autores evaluaron las pruebas biológicas y epidemiológicas que evidencian una posible relación causal entre el sedentarismo y el cáncer de endometrio. Esto es, las que ayudan a dilucidar si el primero es causa del segundo. De igual forma trataron de comprobar si la actividad física aeróbica se comporta como un factor protector convincente del citado cáncer ginecológico.

¿Cuáles son los resultados de esta revisión?

La revisión efectuada por los miembros del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU ha validado la potencial prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico. Así, las mujeres que practicaban más ejercicio físico de carácter lúdico o recreativo experimentaban una disminución de un 27% del riesgo de desarrollar este tumor maligno (RR: 0,73; IC 95%: 0,58 a 0,93) con respecto a las sedentarias o a las menos activas.

Por otra parte, las damas que consumían más energía durante su trabajo habitual se beneficiaban de un descenso del 21% del riesgo de desarrollar este tumor de la mucosa del cuerpo del útero (RR: 0,79; IC 95%: 0,71 a 0,88). Cuando eran comparadas con las que desempeñaban su actividad laboral de forma menos activa, como las que laboran en oficinas y despachos, donde están sentadas gran parte del tiempo. Este resultado es coincidente con el de las revisiones anteriores como por ejemplo la de la WCRF/AICR, que reveló una reducción de un 25% del riesgo de sufrir tal cáncer.

Estos boyantes resultados determinaron que estos profesionales calificaran a la actividad física como un verdadero factor preventivo de cáncer endometrial. De este modo, elevaron su categoría de factor probablemente preventivo a factor netamente convincente.

Criterios que confirmaron la prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico

Para ello utilizaron los mismos criterios que emplearon los miembros del WCRF/AICR en su análisis previo, a saber:

• En el momento actual la comunidad científica internacional acepta que el ejercicio físico regular es capaz de reducir ciertos mecanismos patogénicos y reconocidas causas de cáncer de endometrio. Dado que ayuda a prevenir la ganancia de peso (sobrepeso y obesidad); mejora la efectividad y sensibilidad de la insulina, reduciendo la hiperinsulinemia; y puede reducir los niveles de estrógenos circulantes.
• Existen múltiples estudios de casos y controles y bastantes estudios de cohortes que muestran que la actividad física, tanto ocupacional como recreativa, reduce significativamente el riesgo de desarrollar este tumor maligno.
• Varios estudios han revelado una relación dosis-respuesta, esto es, cuanto más ejercicio físico se efectúa más se reduce el riesgo de aparecer este cáncer ginecológico.
• Los diseños prospectivos más recientes han evitado bastantes sesgos, al controlar cuidadosamente variables de confusión, como la edad y el uso de tratamiento con estrógenos durante la menopausia.
• El análisis de sensibilidad permitió comprobar la ausencia de heterogeneidad en los estudios revisados (r2= 0,08)

Actividad física y riesgo de adenocarcinoma endometrial en el Estudio de Salud de Enfermeras de EEUU (Nurses’ Health Study, 2014)

Los resultados del estudio prospectivo efectuado con la famosa cohorte de enfermeras, evaluada por investigadores de Harvard, reafirmó la potencial prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico. (10)

Para ello, siguieron a 71,570 enfermeras, durante 22 años, al cabo de los cuales diagnosticaron 777 casos de cáncer de endometrio. En su análisis utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%

De esta manera, observaron que una mayor actividad reciente de intensidad moderada o vigorosa se asoció con una reducción del 35% del riesgo de cáncer de endometrio (≥4 horas vs. 0 horas/semana: RR = 0,65, IC 95%: 0,47–0,88, tendencia p = 0,002).

Entre las mujeres que no realizaron ninguna actividad vigorosa, la caminata reciente se asoció con un menor riesgo. También del 35% (≥3vs. <0,5 horas/semana: RR = 0,65, IC 95%: 0,45–0,93, tendencia p = 0,01). De igual forma un ritmo de marcha más rápido se asoció de forma independiente con la reducción del riesgo.

Llamó la atención que la actividad total pasada no se asociara con el riesgo.

Efecto preventivo de cáncer de endometrio mostrado por el ejercicio físico: revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales (2015)

Autores germanos efectuaron una notable revisión y metaanálisis de estudios prospectivos sobre este tema, publicados hasta octubre del 2014. Sus resultados fueron, a su vez,  publicados en marzo 2015. (11)

En los 33 estudios seleccionados contaron con 19 558 casos de cáncer de endometrio. Pero ¿cuáles fueron sus resultados?

Pues que el ejercicio físico vigoroso se asoció con una reducción del 20% del riesgo de cáncer endometrial, con respecto al bajo nivel de actividad física.

Cuando se estratificó por el tipo de actividad física también se apreciaron reducciones significativas de este cáncer con actividad recreativa, ocupacional, doméstica y con caminata.

Además, caminar/andar en bicicleta para el transporte, caminar en plan lúdico y caminar sin especificar el motivo se asociaron con significativas reducciones del riesgo de cáncer endometrial: 30%, 6% y 12%, respectivamente.

De igual forma, se apreció un relevante efecto preventivo para el ejercicio físico ligero, moderado y vigoroso.

En este estudio, las mujeres postmenopáusicas se beneficiaron del efecto preventivo del ejercicio físico, no así las premenopáusicas. También se redujo el riesgo en las mujeres con sobrepeso/obesidad, no en las de normopeso.

En fin, la actividad física realizada durante la infancia/adolescencia, la edad adulta/mediana edad temprana y la edad avanzada también redujeron el riesgo de este cáncer: 6%, 23%, 31%, respectivamente.

Cáncer de endometrio evitable aumentando el nivel de actividad física: estudio prospectivo noruego (2017)

El estudio prospectivo de una muestra nacional de mujeres noruegas alumbró, en el 2017, resultados boyantes para las amantes del ejercicio físico. Todo lo contrario sucedió para las que hacen poca actividad física. (12)

En esencia, comprobaron que podría evitarse el 21,9% de los cánceres de endometrio si las mujeres con niveles bajos de actividad física, aumentaran sus niveles. Esto es, cuando ascendieran de 4 o menos grados hasta 5 a 10, en n una escala de 0 a 10 grados.

Precisemos que en este estudio siguieron prolongadamente, con registros de actividad física, a 52.370 mujeres. De las cuales, 687 fueron diagnosticadas de cáncer de endometrio.

Globalmente, apreciaron una asociación inversa de dosis-respuesta entre el ejercicio físico y el cáncer de endometrio, independientemente del IMC.

Cantidad e intensidad de la actividad física en el tiempo libre y menor riesgo de cáncer (2020)

En el año 2020 se publicó una investigación que confirmó que los niveles de ejercicio físico moderado recomendados Internacionalmente lograban reducir el riesgo de cáncer de endometrio, entre otros cánceres (colon, mama, hígado, mieloma, riñón y linfoma no Hodgkin). (13)

Los niveles aconsejados son 150 a 300 minutos semanales de actividad moderada (recreativa )(7,5 a 15 MET horas/semana). Los niveles de actividad vigorosa recomendados son de 75 a 150 minutos semanales.

Así, la reducción del riesgo de cáncer de endometrio oscilaba del 10% al 18%.

Tales resultados los obtuvieron tras seguir y analizar a 755 459 participantes (mediana de edad, 62 años [rango, 32-91 años]; 53 % mujeres), durante 10,1 años. Durante los cuales se diagnosticaron 50 620 cánceres de diversos tipos.

Prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico: estudio prospectivo (BIOBANK) y revisión de estudios observacionales (2022)

En septiembre del 2022 se publicó una revisión de estudios observacionales junto a un estudio prospectivo con una notable muestra (BIOBANK), que constató una potencial prevención de cáncer de endometrio con ejercicio. (14)

En la revisión sistemática se identificaron once estudios de cohortes y doce de casos y controles, incluidos 821 599 participantes. Ocho estudios encontraron reducciones significativas en el riesgo de cáncer de endometrio de 15% a 53%, pero solo en las personas más activas físicamente.

Por otra parte, en el estudio prospectivo evaluaron a 222. 031 mujeres con útero intacto, durante un tiempo relevante (10 años).

Tras el cual comprobaron que por cada aumento de 1 MET-h/semana en la actividad física total, se redujo un 0,2% el riesgo de cáncer de endometrio. Lo que equivale a una disminución del 10,4 % si se realizan 50 MET-h/semana o 7 horas de carrera (jogging)por semana.

En este caso, resultó chocante la poca reducción del riesgo de este cáncer con el ejercicio vigoroso, a diferencia del resto de estudios.

Hipótesis plausibles

En el momento actual, el mecanismo causal de cáncer endometrial más aceptado por la Comunidad Científica Internacional consiste en la acción prolongada y excesiva de los estrógenos sobre la mucosa del cuerpo uterino no contrarrestada por la progesterona. Lo que hace que el endometrio experimente mitosis frecuentes, descontroladas y muy proclives a mutaciones malignas.

Es obvio que este desproporcionado estímulo estrogénico sin que la progesterona intervenga es una situación morbosa o patológica, que no acontece en situaciones de normalidad.

Acción carcinogénica de los estrógenos y de la insulina

Por lo dicho anteriormente, el riesgo de desarrollar este cáncer aumenta cuando se produce un desequilibrio entre estrógenos y progesterona, por neto incremento de los primeros con respecto a los segundos. Como cuando las mujeres reciben durante su menopausia tratamiento hormonal con estrógenos así como en situaciones de obesidad y de resistencia insulínica, ambas comunes en el sedentarismo.

Cuando las mujeres se mantienen o se tornan obesas durante la menopausia las células grasas (adipocitos) son capaces de fabricar estrógenos. Tanto de forma directa como indirectamente por incrementar también la síntesis de andrógenos que acaban transformándose en estrógenos (Siiteri, 1987) por la acción de ciertas enzimas (aromatasas). (15)

Es preciso mencionar que las células endometriales son capaces de experimentar intensas y atípicas mitosis  tanto por influjo estrogénico cuanto por acción de la insulina. Porque tales células, al igual que las mamarias, tienen receptores de insulina que cuando son estimuladas por esta hormona pancreática tiene un doble efecto: incremento de la multiplicación celular y freno de la muerte de las células (apoptosis).

Actualmente se sabe que el aumento de la concentración sanguínea de insulina (hiperinsulinemia) facilita que tal hormona actúe sobre las células endometriales para potenciar la proliferación endometrial de dos posibles formas. Una, por acción directa sobre las células de la mucosa del cuerpo uterino. La otra, indirectamente, por reducir los niveles de una sustancia que, a su vez, disminuye la biodisponibilidad de los estrógenos cuando se une a ellos, la globulina de unión a hormonas sexuales. En consecuencia, la insulina aumentará la biodisponibilidad de los estrógenos por reducir la concentración de GUHS (Kaaks y colegas, 2002). (16)

¿Cómo la actividad física aeróbica consigue reducir el riesgo de cáncer de endometrio?

La actividad física aeróbica regular reduce el riesgo de desarrollar este tumor maligno por su doble capacidad de reducir la concentración sanguínea de estrógenos y de insulina.

El descenso del nivel de estrógenos lo consigue porque reduce directamente los niveles de estradiol en el suero y aumenta los niveles de GUHS. Lo que indirectamente también reduce los niveles circulantes de estrógenos al unirse éstos reversiblemente a la citada GUHS y, por lo tanto, reducir su biodisponiblidad (McTiernan, 2008). (17)

El ejercicio físico regular reduce la hiperinsulinemia por su reconocida capacidad de incrementar la sensibilidad de la insulina y, en consecuencia, reducir su resistencia (McTiernan, 2008). Además, la actividad física regular es uno de los mecanismos empleados junto a una dieta adecuada para evitar y reducir la obesidad.

Conclusiones 

En fin, a la luz de los conocimientos científicos actuales podemos afirmar sin ambages que la actividad física aeróbica regular reduce sensiblemente el riesgo de desarrollar el cáncer ginecológico más frecuente, el de endometrio. O sea, que la prevención de cáncer de endometrio con ejercicio físico parece más un hecho que un simple deseo.

Además, como vimos en otro artículo publicado en este mismo blog, el citado ejercicio físico aeróbico es capaz de reducir el riesgo de cáncer de mama el más frecuente en las mujeres, dado que basta con pasear diariamente una hora para ver reducido su riesgo en un 15%.

En consecuencia, se multiplican los motivos para practicar ejercicio físico, pues a su gran efecto neuroprotector y a su reconocida capacidad preventiva de procesos cardiovasculares se suma sus notables efectos antitumorales, entre otros beneficios (antidepresivo, antidiabético…).

 

Dr. Félix Martín Santos

Bibliografía:

1. . Physical activity and endometrial cancer risk: a review of the current evidence, biologic mechanisms and the quality of physical activity assessment methods. Cancer Causes Control. 2007 Apr;18(3):243-58. Epub 2007 Jan 8.Cust AE, Armstrong BK, Friedenreich CM, Slimani N, Bauman A.
2. Physical activity and endometrial cancer risk, a systematic review of current evidence. Dorien W Voskull, Evelyn M. Monninkhof, Sjoerd G. Elias; Femke A. Viems, and Flora E van Leeuwen. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. April 2007, volume 16, issue 4.
3. World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research . Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. AICR: Washington DC; 2007.
4. Physical activity, sedentary behaviours, and the prevention of endometrial cancer. Moore SC, Gierach GL, Schatzkin A, Matthews CE. Br J Cancer. 2010 Sep 28;103(7):933-8.
5. Gierach GL, Chang SC, Brinton LA, Lacey JV, Jr, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Leitzmann MF. Physical activity, sedentary behavior, and endometrial cancer risk in the NIH-AARP Diet and Health Study. Int J Cancer. 2009;124 (9:2139–2147
6. Healy GN, Wijndaele K, Dunstan DW, Shaw JE, Salmon J, Zimmet PZ, Owen N. Objectively measured sedentary time, physical activity, and metabolic risk: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) Diabetes Care. 2008;31 (2:369–371.
7. Helmerhorst HJ, Wijndaele K, Brage S, Wareham NJ, Ekelund U. Objectively measured sedentary time may predict insulin resistance independent of moderate- and vigorous-intensity physical activity.
8. Katzmarzyk PT, Church TS, Craig CL, Bouchard C. Sitting time and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer. Med Sci Sports Exerc. 2009;41 (5:998–1005
9. Friberg E, Mantzoros CS, Wolk A. Physical activity and risk of endometrial cancer: a population-based prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15 (11:2136–2140.
10. Physical activity and risk of endometrial adenocarcinoma in the Nurses’ Health Study. Mengmeng Du … Immaculata De Vivo. Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2707-16.
11. A systematic review and meta-analysis of physical activity and endometrial cancer risk. Daniela Schmid … Michael Leitzmann. Eur J Epidemiol. 2015 May;30(5):397-412.
12. Physical activity and risk of endometrial cancer in the Norwegian Women and Cancer (NOWAC) study. Kristin B. Borch … Gavrilyuk Idlir Licaj. International Journal of CancerVolume 140, Issue 8 20 January 2017.
13. Amount and Intensity of Leisure-Time Physical Activity and Lower Cancer Risk. Charles E. Matthews et al. Journal of Clinical Oncology. Volume 38, issue 7. 2020.
14. Quantifying the Effect of Physical Activity on Endometrial Cancer Risk . Sarah J. Kitson et al. Cancer Prev Res (Phila) (2022) 15 (9): 605–621.
15. Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am J Clin Nutr. 1987;45 (1 Suppl:277–282.
16. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11 (12:1531–1543.
17. McTiernan A. Mechanisms linking physical activity with cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8 (3:205–211.